研究課題
肺高血圧症は，肺小細動脈の血管内腔が狭小化・閉塞することにより肺動脈圧が上昇し，右心不全に至る難治性疾患である．肺小細動脈の狭小化・閉塞を引き起こす肺血管リモデリングの本態は，肺動脈平滑筋細胞の異常増殖と考えられているが，その詳細な発症機構は明らかでなく，特に，メカノストレスの肺高血圧病態への影響はほとんど検討されていない．そこで本研究では，メカノストレスに着目して，肺高血圧症の病態進展に重要な肺動脈平滑筋細胞の増殖を制御する分子機構を解明することを目的として，以下の検討を行った．①肺高血圧症患者の肺動脈内の血流速を実測し，罹患者の肺動脈が実際に受けているメカノストレス強度を算出した．②ポリジメチルシロキサンを用いた微小血管モデル流路に，肺高血圧症患者の肺動脈から単離・培養した平滑筋細胞を播種した1層の血管モデルと，肺高血圧症患者由来肺動脈平滑筋細胞に内皮細胞を積層する2層の血管モデルを作成した．これらの血管モデルは送液可能であり，患者体内の肺動脈を再構成することができる．③作成した血管モデルに種々のメカノストレスを負荷した結果，メカノストレス依存性に細胞の配向性と増殖能の亢進が認められた．④メカノストレス負荷により，増殖因子が増加し，炎症が惹起された．⑤メカノストレス負荷により亢進した細胞増殖能を抑制可能な薬剤が複数見出された．⑥GeneChip解析を行い，肺高血圧症の病態進展やメカノストレス応答を制御する可能性のある分子の抽出を行った．本研究により，肺高血圧症患者の肺動脈では，メカノストレスにより病態が進展していることが示唆された．また，メカノストレスに関連した標的制御を介した新規肺高血圧症治療の創薬シーズの治療効果判定に利用可能な，肺高血圧症患者由来肺動脈平滑筋細胞を組み込んだ血管モデルの作成に至った．
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