カルシウム感受性制御を介した冠攣縮性狭心症の新たな機序解明と治療戦略

2017 年度 実施状況報告書

• 研究課題/領域番号: 16K09489
• 研究機関: 弘前大学
• 研究代表者: 富田 泰史 弘前大学, 医学研究科, 教授 (00431437)
• 研究分担者: 奥村 謙 弘前大学, 医学研究科, 客員研究員 (20185549)
• 研究期間 (年度): 2016-04-01 – 2019-03-31
• キーワード: 冠攣縮性狭心症 / カルシウム

研究実績の概要

①細胞内カルシウム動態ならびに血管トーヌスに関与しているAKAP79/150蛋白のノックアウト(AKAP-KO)マウスの大動脈平滑筋細胞を用いて、カルシウム感受性関連物質であるカルモジュリンキナーゼII(CaMKII)の遺伝子ならびに蛋白発現を検討したところ、野生型マウスと比較して、CaMKIIの遺伝子ならびに蛋白発現はともに約2倍増加していた。そのメカニズムとして、ある種のmicroRNAがCaMKII活性に影響を及ぼしていることが示唆された(Nishizaki, Tomita、2016 AHA発表、2017日本循環器学会学術集会発表）。
②カルシウム感受性亢進を抑制するカルベジロールとカルシウム感受性抑制作用を有さないβ遮断薬であるプロプラノロールをAKAP-KOマウスに投与し冠攣縮を誘発したところ、カルベジロール投与下では冠攣縮は抑制されたが、プロプラノロール投与下では抑制されなかった（Narita, Tomita、2017 AHA発表）。カルベジロールはCaMKIIを抑制すると報告されており、現在そのメカニズムを検討中である。
③冠攣縮性狭心症患者62名ならびにコントロール群64名より得られたゲノムDNAを使用し、AKAP5の遺伝子変異を検討した。冠攣縮性狭心症患者7名ならびにコントロール群5名に203番目のアミノ酸置換を伴うヘテロ遺伝子変異(イソロイシン→スレオニン)を認めた。さらにコントロール群1名では、同部位のアミノ酸置換を伴うホモ遺伝子変異を認めた。遺伝子変異を伴う冠攣縮性狭心症患者では71％（7名中5名）に多枝冠攣縮を認めたが、遺伝子変異を伴なわない冠攣縮性狭心症患者では51％（55名中28名）に認めるのみであった。

現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

交付申請書に記載された平成28年度ならびに平成29年度の研究計画がおおむね実行され、冠攣縮における細胞内カルシウムシグナル伝達機構の解明に向けて、非常に興味深い結果が得られており、上記区分(2)に該当すると思われる。

今後の研究の推進方策

交付申請書の研究計画に沿った実験をすすめていく。AKAP-KOマウスで見出されたカルシウム感受性亢進を介する新しい冠攣縮のメカニズムについて、その機序解明をすすめる。治療に関しては、カルシウム感受性亢進を抑制するとされるカルベジロールの冠攣縮抑制効果について検討し、そのメカニズムの解明をすすめる。

研究成果

• [雑誌論文] Safety and efficacy of the subcutaneous cardioverter-defibrillator in patients at high risk of sudden cardiac death: Primary Japanese experience. (2018)
  • 著者名/発表者名: Sasaki S, Tomita H, Tsurugi T, Ishida Y, Shoji Y, Nishizaki K, Kinjo T, Endo T, Nishizaki F,Hanada K, Sasaki K, Horiuchi D, Kimura M, Higuma T, Okamatsu H, Tanaka Y, Koyama J, Okumura K.
  • 雑誌名: Circ J 巻: 印刷中 ページ: -
  • DOI: 10.1253/circj.CJ-17-1001.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Covert atrial fibrillation and atrial high-rate episodes as a potential cause of embolic strokes of undetermined source: their detection and possible management strategy. (2018)
  • 著者名/発表者名: Tomita H, Sasaki S, Hagii J, Metoki N.
  • 雑誌名: J Cardiol 巻: 印刷中 ページ: -
  • DOI: 10.1016/j.jjcc.2018.03.002.
  • 査読あり
• [雑誌論文] The relationship of serum eicosapentaenoic acid levels with J-waves in a general population: Analysis of the Iwaki Health Promotion Project. (2018)
  • 著者名/発表者名: Kimura Y, Yamada, M, Hanada K, Endo T, Narita N, Narita M, Senoo M, Yonekura M, Ichikawa H, Kurauchi S, Nakaji S, Okumura K, Tomita H.
  • 雑誌名: Int Heart J 巻: 印刷中 ページ: -
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Mitochondrial inhibitory factor protein 1 attenuates coupling factor 6-induced?aging signal (2018)
  • 著者名/発表者名: Osanai Tomohiro、Tanaka Makoto、Mikami Kasumi、Kitajima Maiko、Magota Koji、Tomita Hirofumi、Okumura Ken
  • 雑誌名: Journal of Cellular Biochemistry 巻: 印刷中 ページ: -
  • DOI: 10.1002/jcb.26828
• [雑誌論文] Medaka as a model for ECG analysis and the effect of verapamil. (2018)
  • 著者名/発表者名: Yonekura M, Kondoh N, Han C, Toyama Y, Ohba T,Ono K, Itagaki S, Tomita H, Murakami M.
  • 雑誌名: J Pharmacol Sci 巻: 印刷中 ページ: -
  • 査読あり
• [雑誌論文] Blood pressure-independent effect of olmesartan on albuminuria in mice overexpressing renin: Its beneficial role in the ACE2/Ang (1-7)/Mas axis and NADPH oxidase expression. (2018)
  • 著者名/発表者名: Ichikawa H, Narita I, Narita M, Tanno T, Yokono Y, Kimura Y, Tanaka M, Osanai T, Okumura K, Tomita H
  • 雑誌名: Int Heart J 巻: 印刷中 ページ: -
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Impact of Atrial Natriuretic Peptide Value for Predicting Paroxysmal Atrial Fibrillation in Ischemic Stroke Patients. (2017)
  • 著者名/発表者名: Shiroto H, Tomita H, Hagii J, Metoki N, Fujita A, Kamada T, Takahashi K, Saito S, Sasaki S, Hitomi H, Seino S, Baba Y, Uchizawa T, Iwata M, Matsumoto S, Yasujima M, Okumura K.
  • 雑誌名: J Stroke Cerebrovasc Dis 巻: 26 ページ: 772-778
  • DOI: 10.1016/j.jstrokecerebrovasdis.2016.10.016.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Safety and efficacy of contemporary catheter ablation for atrial fibrillation patients with a history of cardioembolic stroke in the era of direct oral anticoagulants. (2017)
  • 著者名/発表者名: Nishizaki K, Itoh T, Kimura M, Tsushima Y, Shoji Y, Kinjo T, Ishida Y, Sasaki K, Horiuchi D, Sasaki S, Tomita H, Okumura K.
  • 雑誌名: J Cardiol 巻: 70 ページ: 86-91
  • DOI: 10.1016/j.jjcc.2016.10.001.
  • 査読あり
• [学会発表] Rivaroxaban ameliorates hypertensive renal damage through inhibition of protease-activated receptor pathways in mice overexpressing renin (2018)
  • 著者名/発表者名: 市川博章、成田真人、横野良和、加藤朋、木村嘉宏、妹尾麻衣子、成田憲紀、工藤奈津美、田中真実、長内智宏、奥村謙、富田泰史.
  • 学会等名: 第82日本循環器学会学術集会
• [学会発表] p122RhoGAP/DLC-1 Overexpression Enhances Intracellular Calcium Concentration in Response to Acetylcholine in Isolated Vascular Smooth Muscle Cells. (2018)
  • 著者名/発表者名: Kimura Y, Hanada K, Senoo M, Narita N, Narita M, Yonekura M, Ichikawa H, Tanaka M, Osanai T, Okumura K, Tomita H.
  • 学会等名: 第82日本循環器学会学術集会
• [学会発表] A Novel Electrocardiographic Criterion for the Diagnosis of Left Ventricular Hypertrophy in the Japanese General Population. (2018)
  • 著者名/発表者名: Narita M, Yamada M, Kurauchi S, Nakaji S, Tomita H.
  • 学会等名: 第82日本循環器学会学術集会
• [学会発表] Involvement of Beta-arrestin-mediated Signaling in Acetylcholine M3 Receptor: Its Possible Role in Coronary Spastic Angina. (2018)
  • 著者名/発表者名: Senoo M, Hanada K, Ichikawa H, Kimura Y, Narita M, Narita N, Kato T, Kudo N, YokonoY, Tanaka M, Osanai T, Okumura K, Tomita H.
  • 学会等名: 第82日本循環器学会学術集会
• [学会発表] Experimental Study for Elucidating Mechanism of Coronary Spasm Using iPSC; Role of p122 RhoGAP/DLC-1 and Phospholipase C. (2018)
  • 著者名/発表者名: 田中真実, 長内智宏, 奥村謙, 富田泰史.
  • 学会等名: 第82日本循環器学会学術集会
• [学会発表] Rivaroxaban, a direct factor Xa inhibitor, ameliorates angiotensin II-induced renal damage through inhibition of protease-activated receptor pathway-mediated inflammatory response. (2017)
  • 著者名/発表者名: Ichikawa H, Narita M, Nishizaki K, Kimura Y, Seno M, Narita M, Yonekura M, Tanaka M, Shimada M, Osanai T, Tomita H.
  • 学会等名: European Society of Cardiology (ESC) Congress 2017
  • 国際学会
• [学会発表] Carvedilol suppresses ST segment elevation in A-kinase anchoring protein 150 knockout mice: its novel therapeutic role in coronary spastic angina. (2017)
  • 著者名/発表者名: Narita N, Hanada K, Ichikawa H, Kimura Y, Senoo M, Narita M, Yonekura M, Tanaka M, Osanai T, Okumura K, Tomita H.
  • 学会等名: American Heart Association (AHA) Scientific Sessions 2017
  • 国際学会
• [学会発表] A Direct Factor Xa Inhibitor, Rivaroxaban, Attenuates Cardiac Hypertrophy and Fibrosis in Renin-overexpressing Hypertensive Mice. (2017)
  • 著者名/発表者名: Narita M, Ichikawa H, Kimura Y, Senoo M, Yonekura M, Narita N, Hanada K, Shimada M, Tanaka M, Osanai T, Okumura K, Tomita H.
  • 学会等名: American Heart Association (AHA) Scientific Sessions 2017
  • 国際学会
• [学会発表] Rivaroxaban, a direct factor Xa inhibitor, ameliorates angiotensin II-induced renal damage through inhibition of protease-activated receptor pathway-mediated inflammatory response. (2017)
  • 著者名/発表者名: Ichikawa H, Shimada M, Narita M, Kimura Y, Senoo M, Narita N, Yonekura M, Tanaka M, Osanai T, Okumura K, Tomita H.
  • 学会等名: American Heart Association (AHA) Scientific Sessions 2017
  • 国際学会
• [学会発表] p122RhoGAP/DLC-1 Overexpression Enhances Intracellular Calcium Concentration in Response to Acetylcholine in Isolated Vascular Smooth Muscle Cells (2017)
  • 著者名/発表者名: Kimura Y, Hanada K, Senoo M, Narita N, Narita M, Yonekura M, Ichikawa H, Tanaka M, Okumura K, Tomita H.
  • 学会等名: American Heart Association (AHA) Scientific Sessions 2017
  • 国際学会
• [学会発表] Experimental Study for Elucidating Mechanism of Coronary Spasm Using Ipsc-derived Smooth Muscle Cells; Role of P122 Rhogap / Dlc-1 and Phospholipase C (2017)
  • 著者名/発表者名: Tanaka M, Osanai T, Okumura K, Tomita H.
  • 学会等名: American Heart Association (AHA) Scientific Sessions 2017
  • 国際学会
• [学会発表] 第Xa因子阻害薬リバーロキサバンの高血圧性腎障害保護作用の検討 (2017)
  • 著者名/発表者名: 市川博章、島田美智子、成田真人、木村嘉宏、妹尾麻衣子、成田憲紀、米倉学、田中真実、長内智宏、奥村謙、富田泰史.
  • 学会等名: 第40回日本高血圧学会総会
• [学会発表] A Direct Factor Xa Inhibitor, Rivaroxaban, Attenuates Cardiac Hypertrophy and Fibrosis in Renin-overexpressing Hypertensive Mice. (2017)
  • 著者名/発表者名: 成田真人、市川博章、木村嘉宏、妹尾麻衣子、米倉学、成田憲紀、花田賢二、島田美智子、田中真実、長内智宏、奥村謙、富田泰史.
  • 学会等名: 第40回日本高血圧学会総会