カルシウム感受性制御を介した冠攣縮性狭心症の新たな機序解明と治療戦略

2018 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 16K09489
• 研究機関: 弘前大学
• 研究代表者: 富田 泰史 弘前大学, 医学研究科, 教授 (00431437)
• 研究分担者: 奥村 謙 弘前大学, 医学研究科, 客員研究員 (20185549)
• 研究期間 (年度): 2016-04-01 – 2019-03-31
• キーワード: 冠攣縮 / カルシウム / カルベジロール

研究実績の概要

AKAP79/150蛋白は細胞内カルシウム動態ならびに血管トーヌスに関与している。AKAP79/150ノックアウト(AKAP-KO)マウスの大動脈平滑筋細胞を用いて、カルシウム感受性関連物質であるカルモジュリンキナーゼII(CaMKII)の遺伝子ならびに蛋白発現を検討したところ、野生型マウスと比較して、CaMKIIの遺伝子ならびに蛋白発現はともに約2倍増加していた。AKAP-KOマウスでは、エルゴノビン投与により冠攣縮が誘発されたが、カルシウム感受性亢進を抑制するとされるカルベジロールを投与したところ、エルゴノビン投与による冠攣縮誘発が抑制された。一方、カルシウム感受性抑制作用を有さないβ遮断薬であるプロプラノロールをAKAP-KOマウスに投与しても、冠攣縮は抑制されなかった。AKAP-KOマウスの大動脈平滑筋細胞を用いたin vitroの実験では、アセチルコリンによる刺激においても細胞内カルシウムイオン濃度の過度の上昇を認めなかった。カルベジロールならびにプロプラノロールを投与しても同様であった。一方、AKAP-KOマウス大動脈平滑筋細胞におけるミオシン軽鎖のリン酸化は、アセチルコリン刺激により亢進していた。プロプラノロール投与でもリン酸化の亢進は変わらなかったが、カルベジロール投与では、ミオシン軽鎖のリン酸化が抑制された（Narita, Tomita、2018 AHA）。以上から、AKAP-KOマウスでは細胞内カルシウム濃度の上昇をきたさずに冠攣縮が誘発され、カルベジロールはカルシウム感受性制御を介して冠攣縮抑制効果を示す可能性が示唆された。

研究成果

• [雑誌論文] Rivaroxaban, a Direct Factor Xa Inhibitor, Ameliorates Hypertensive Renal Damage Through Inhibition of the Inflammatory Response Mediated by Protease-Activated Receptor Pathway (2019)
  • 著者名/発表者名: Ichikawa H, Shimada M, Narita M, Narita I, Kimura Y, Tanaka M, Osanai T, Okumura K, Tomita H.
  • 雑誌名: Journal of the American Heart Association 巻: 8 ページ: e012195
  • DOI: 10.1161/JAHA.119.012195.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Novel anti-aging gene NM_026333 contributes to proton-induced aging via NCX1-pathway (2018)
  • 著者名/発表者名: Osanai T, Tanaka M, Mikami K, Kitajima M, Tomisawa T, Magota K, Tomita H, Okumura K.
  • 雑誌名: Journal of Molecular and Cellular Cardiology 巻: 125 ページ: 174-184
  • DOI: 10.1016/j.yjmcc.2018.10.021.
  • 査読あり
• [学会発表] Blockade of Protease Activated Receptor-1 Attenuates Cardiac Hypertrophy and Fibrosis in Renin-overexpressing Hypertensive Mice. (2019)
  • 著者名/発表者名: 横野良和, 成田真人, 花田賢二, 野坂匡史, 加藤朋, 工藤奈津美, 對馬迪子, 外山佑一, 妹尾麻衣子, 成田憲紀, 米倉学, 長内智宏, 富田泰史
  • 学会等名: 第83回日本循環器学会学術集会
• [学会発表] Mutational Analysis of SUR2 Gene in Japanese Patients with Coronary Spastic Angina. (2019)
  • 著者名/発表者名: 澁谷修司, 遠藤知秀, 西崎史恵, 花田賢二, 横山公章, 横田貴志, 富田泰史
  • 学会等名: 第83回日本循環器学会学術集会
• [学会発表] p122RhoGAP/DLC-1 Overexpression Enhances Intracellular Calcium Concentration and Causes Coronary Spasm: Potential Role for Coronary Spastic Angina. (2019)
  • 著者名/発表者名: 工藤奈津美, 木村嘉宏, 花田賢二, 加藤朋, 對馬迪子, 外山佑一, 横野良和, 妹尾麻衣子, 成田憲紀, 成田真人, 米倉学, 市川博章, 長内智宏, 奥村謙, 富田泰史
  • 学会等名: 第83回日本循環器学会学術集会
• [学会発表] β-Arrestin 1 Negatively Regulates Intracellular Calcium Concentration in Acetylcholine M3 Receptor: Its Possible Role in Coronary Spastic Angina. (2019)
  • 著者名/発表者名: 妹尾麻衣子, 花田賢二, 成田真人, 成田憲紀, 加藤朋, 工藤奈津美, 横野良和, 野坂匡史, 奥村謙, 長内智宏, 富田泰史
  • 学会等名: 第83回日本循環器学会学術集会
• [学会発表] A direct factor Xa inhibitor, rivaroxaban, attenuates cardiac hypertrophy and fibrosis in renin-overexpressing hypertensive mice. (2018)
  • 著者名/発表者名: Narita M, Hanada K, Yokono Y, Narita N, Senoo M, Kimura Y, Ichikawa H, Shimada M, Tanaka M, Osanai T, Okumura K, Tomita H.
  • 学会等名: European Society of Cardiology Congress 2018
  • 国際学会
• [学会発表] Inhibitory Effects of Rivaroxaban, a Direct Factor Xa Inhibitor, on Cardiac Hypertrophy and Fibrosis in Renin-Overexpressing Hypertensive Mice. (2018)
  • 著者名/発表者名: Narita M, Hanada K, Yokono Y, Senoo M, Narita N, Kudo N, Kato T, Nozaka M, Kawamura Y, Tanaka M, Shimada M, Osanai T, Okumura K, Tomita H.
  • 学会等名: American Heart Association Scientific Sessions 2019
  • 国際学会
• [学会発表] Carvedilol Suppresses Coronary Spasm in A-Kinase Anchoring Protein 150 Knockout Mice: Its Novel Therapeutic Role in Coronary Spastic Angina. (2018)
  • 著者名/発表者名: Narita N, Hanada K, Kawamura Y, Nozaka M, Kato T, Kudo N, Yokono Y, Senoo M, Narita M, Tanaka M, Osanai T, Okumura K, Tomita H.
  • 学会等名: American Heart Association Scientific Sessions 2019
  • 国際学会
• [学会発表] p122RhoGAP/DLC-1 Overexpression Enhances Intracellular Calcium Concentration and Causes Coronary Spasm: Potential Role for Coronary Spastic Angina. (2018)
  • 著者名/発表者名: Kudo N, Kimura Y, Hanada K, Kato T, Tsushima M, Toyama Y, Yokono Y, Senoo M, Narita N, Narita M, Yonekura M, Ichikawa H, Tanaka M, Osanai T, Okumura K, Tomita H.
  • 学会等名: American Heart Association Scientific Sessions 2019
  • 国際学会
• [学会発表] レニン過剰発現マウスを用いたプロテアーゼ活性化受容体シグナル伝達抑制を介した心保護作用の検討 (2018)
  • 著者名/発表者名: 横野良和、成田真人、妹尾麻衣子、成田憲紀、米倉学、花田賢二、島田美智子、 田中真実、長内智宏、富田泰史
  • 学会等名: 第41回日本高血圧学会総会