心筋細胞の肥大核におけるエピジェネティック修飾とその病態的意義の探索

2017 年度 実施状況報告書

• 研究課題/領域番号: 16K09509
• 研究機関: 朝日大学
• 研究代表者: 竹村 元三 朝日大学, 歯学部, 教授 (40283311)
• 研究分担者: 金森 寛充 岐阜大学, 医学部附属病院, 講師 (20456502) ; 岡田 英志 岐阜大学, 医学部附属病院, 講師 (30402176)
• 研究期間 (年度): 2016-04-01 – 2019-03-31
• キーワード: エピジェネティクス / 心不全 / 心肥大 / 心筋細胞 / 肥大核 / ＤＮＡメチル化 / 超微形態

研究実績の概要

本研究では心筋細胞の肥大核におけるＤＮＡメチル化をまずヒトの心筋生検標本にて検討し心機能など病態との関連を調べ、さらに動物の心不全モデルにてＤＮＡメチル化阻害薬によるエピジェネティック介入を行い心不全に対する治療の可能性を探索することを目的とする。
平成２８年度は本目的の前半部すなわちヒト不全心における心筋細胞核肥大においてエピジェネティック変化（特にＤＮＡメチル化の頻度と核内分布）を検討し心機能や心筋病理など病態との関連を明らかにする計画のもと研究を遂行した。岐阜大学循環器内科と岐阜ハートセンターにて施行された心筋生検症例２８７例をサーベイし病態ごとに分類整理した。うち心機能低下例を抽出し、光顕切片にてまず心筋細胞肥大、核肥大、変性、線維化、細胞浸潤等の一般病理学的再評価を行い、エピジェネティック変化について、メチル化ＤＮＡを抗5-methylcytosine（5-mC）抗体ならびに抗ＤＮＡメチルトランスフェラーゼ抗体にて免疫染色を施行した。電子顕微鏡下でメチル化ＤＮＡの超微形態的局在は免疫電顕によりヘテロクロマチンへの集積を確認した。メチル化ＤＮＡ陽性心筋細胞核の頻度と心機能間に負の相関を確認した。
平成２９年度の後半より動物実験に移行している。δ-Sarcoglycan欠損心筋症マウスを用い詳細な心機能評価ならびに心筋病理評価を行っている。今年度も動物実験を継続し、本モデル動物に対しＤＮＡメチル化阻害薬によるエピジェネティック介入を行う予定である。

現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

おおむね研究計画に沿って研究が進んでいる。

今後の研究の推進方策

δ-Sarcoglycan欠損心筋症モデルマウスに対しＤＮＡメチル化阻害薬によるエピジェネティック介入を行う。

研究成果

• [雑誌論文] Ultrastructural aspects of vacuolar degeneration of cardiomyocytes in human endomyocardial biopsies. (2017)
  • 著者名/発表者名: Takemura G, Kanamori H, Okada H, Tsujimoto A, Miyazaki N, Takada C, Hotta Y, Takatsu Y, Fujiwara H.
  • 雑誌名: Cardiovasc Pathol. 巻: 30 ページ: 64-71
  • DOI: 10.1016/j.carpath.2017.06.012.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Long-term pathological follow-up of myocardium in a carrier of Duchenne muscular dystrophy with dilated cardiomyopathy. (2017)
  • 著者名/発表者名: Kondo T, Okumura T, Takefuji M, Hiraiwa H, Sugiura Y, Watanabe N, Aoki S, Ichii T, Kitagawa K, Kano N, Fukaya K, Furusawa K, Sawamura A, Morimoto R, Bano YK, Takemura G, Murohara T.
  • 雑誌名: Circ Heart Fail. 巻: 10 ページ: e003826.
  • DOI: 10.1161/CIRCHEARTFAILURE.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Liver fibrogenesis marker, 7S domain of collagen type IV in patients with acutely decompensated heart failure: Correlates, prognostic value and time course. (2017)
  • 著者名/発表者名: Nagao K, Hayashi F, Inada T, Yukawa H, Morimoto T, Tanaka M, Shimamura K, Makita T, Tamura A, Takemura T, Kimura T, Sato Y, Ito H.
  • 雑誌名: Int J Cardiol. 巻: 236 ページ: 483-487
  • DOI: 10.1016/j.ijcard.2017.01.089.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Mitochondrial cardiomyopathy diagnosed with histological and genetic analyses. (2017)
  • 著者名/発表者名: Kuno T, Imaeda S, Asakawa Y, Nakamura H, Takemura G, Asahara D, Numasawa Y.
  • 雑誌名: Case Rep Cardiol. 巻: 2017 ページ: 9473917
  • DOI: org/10.1155/2017/9473917
  • 査読あり
• [雑誌論文] Three dimensional ultrastructure of capillary endothelial glycocalyx under normal and septic conditions. (2017)
  • 著者名/発表者名: Okada H, Takemura G, Suzuki K, Oda K, Takada C, Hotta Y, Miyazaki N, Tsujimoto A, Muraki I, Ando Y, Zaikokuji R, Matsumoto A, Kitagaki H, Tamaoki Y, Usui T, Doi T, Yoshida T, Yoshida S, Ushikoshi H, Toyoda I, Ogura S.
  • 雑誌名: Critical Care. 巻: 26 ページ: 261
  • DOI: 10.1186/s13054-017-1841-8
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Mitochondrial deformity confined to a single cardiomyocyte in human endomyocardial biopsy specimens: Report of 4 cases. (2017)
  • 著者名/発表者名: Takemura G, Kanmori H, Okada H, Tsujimoto A, Miyazaki N, Miyata S, Ohta H, Kawase Y, Ono M, Mochizuki M, Kobayashi S, Onoue K, Nakano T, Sakaguchi Y, Matsuo H, Yano M, Saito Y.
  • 雑誌名: J Cardiol Cases. 巻: 16 ページ: 178-182
  • 査読あり
• [雑誌論文] The effects of dipeptidyl peptidase-4 on cardiac fibrosis in pressure overload-induced heart failure. (2017)
  • 著者名/発表者名: Hirose M, Takano H, Hasegawa H, Tadokoro H, Hashimoto N, Takemura G, Kobayashi Y.
  • 雑誌名: J Pharmacol Sci. 巻: 135 ページ: 164-173
  • DOI: 10.1016/j.jphs.2017.11.006.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] DPP-4 inhibition ameriolates the progression of heart failure after pressure overload through modulation of collagen type 3. (2017)
  • 著者名/発表者名: Hirose M, Takano H, Hasegawa H, Hashimoto N, Tadokoro H, Takemura G, Kobayashi Y.
  • 学会等名: 2017 Congress of European Society of Cardiology
  • 国際学会
• [学会発表] Thrombomodulin Attenuates Sepsis-induced Myocardial Dysfunction via Protection of Endothelial Glycocalyx Structure. (2017)
  • 著者名/発表者名: Yamaji F, Okada H, Takemura G, Suzuki S, Takada C, Miyazaki N, Ogura S.
  • 学会等名: 2017 Congress of American Heart Association
  • 国際学会
• [学会発表] Neutrophil Elastase Plays a Pivotal Role in Sepsis-induced Myocardial Dysfunction. (2017)
  • 著者名/発表者名: Suzuki K, Okada H, Takemura G, Yamaji F, Takada C, Oda K, Hotta Y, Miyazaki N, Doi T, Yoshida T, Yoshida S, Ushikoshi H, Ogura S.
  • 学会等名: 2017 Congress of American Heart Association
  • 国際学会
• [学会発表] Metformin Displays Cardioprotection in δ-sarcoglycan Deficiency Induced Cardiomyopathy Through Autophagic Activation via AMPK-mTOR Pathway. (2017)
  • 著者名/発表者名: Kanamori H, Naruse G, Yoshida A, Minatoguchi S, Komaki H, Baba S, Yamada Y, Mikami A, Kawasaki M, Nishigaki K, Takemura G, Minatoguchi S.
  • 学会等名: 2017 Congress of American Heart Association
  • 国際学会