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本研究はメタボリックシンドローム及び心血管疾患におけるS100A8の機能を明確にし、さらにはS100A8が組織炎症を惹起する分子機構、S100A8を介するシグナルを明らかにすることで新規治療を開発することを目的としている。我々が作成した脂肪細胞特異的S100A8ノックアウト（KO)マウスを用いて、高脂肪食負荷を行い、野生型マウスと比較してインスリン抵抗性に差が認められた。また、両者の脂肪組織から採取した非成熟脂肪細胞分画のFACAS解析を行ったところ、M2マクロファージ数に有意差が認められた。これらの結果から、脂肪細胞から分泌されるS100A8蛋白が脂肪組織の炎症を制御し、インスリン抵抗性に関与している可能性が示唆された。さらに、KOマウスと野生型マウスの脂肪組織から単離した脂肪細胞からRNAを抽出し、RNA sequenceを行ったところ、S100A8のシグナル下流に位置すると考えられる因子が同定された。この因子は脂肪細胞の分化に関する因子として報告されており、S100A8が脂肪細胞の分化を制御することでも、インスリン抵抗性に関与する可能性も示された。脂肪細胞特異的S100A8KOマウスの作成・繁殖に成功し、KOマウスの脂肪組織の解析をRNAの発現やファックス解析等行うことで、S100A8の脂肪細胞やマクロファージへのシグナルに関与する因子を同定することができた。また、KOマウスのインスリン抵抗性が改善することが明らかになった。
本年度は脂質異常と肥満を有する、ハイリスク患者血清中のS100A8が高値となることが明らかになり、死亡率や心血管イベント発生との関係について解析し、有意な結果が得られた。
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