自己由来遊離核酸断片の認識を介した動脈硬化発症機序の解明

2018 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 16K09517
• 研究機関: 徳島大学
• 研究代表者: 福田 大受 徳島大学, 大学院医歯薬学研究部(医学域), 特任講師 (40637568)
• 研究分担者: 佐田 政隆 徳島大学, 大学院医歯薬学研究部(医学域), 教授 (80345214)
• 研究期間 (年度): 2016-04-01 – 2019-03-31
• キーワード: 動脈硬化 / 核酸断片 / 核酸受容体 / TLR9 / 慢性炎症

研究実績の概要

血管壁における慢性炎症が動脈硬化の病態基盤である。本研究では、様々な危険因子の存在下で生じた血管構成細胞の細胞死に由来する自己由来遊離核酸断片が、核酸受容体の1つであるToll様受容体（TLR9）を介してマクロファージを活性化し、血管の慢性炎症と動脈硬化を惹起するとの仮説を立て、検証を行った。
動脈硬化モデルマウスであるアポリポ蛋白E欠損（ApoE KO）マウスにアンジオテンシンII (Ang II)を投与し、動脈硬化を促進させると、血中のcfDNAが増加するだけでなく、その受容体のひとつTLR9の発現も増加した。TLR9/ApoE2重欠損（TLR9/ApoE dKO）マウスを樹立し、Ang II投与下での動脈硬化形成をApoE KOマウスと比較すると、TLR9/ApoE dKOマウスでは、血圧や脂質レベルとは無関係に動脈硬化病変の進展、病変の不安定性、血管の炎症が有意に減弱していた。一方、TLR9の阻害薬は、ApoE KOマウスのAng II投与下での動脈硬化病変の形成を抑制した。また、マクロファージ活性化におけるTLR9の影響を検討するために、TLR9のアゴニストであるODN-1826や血管構成細胞から抽出したDNA断片でApoE KOマクロファージとTLR9/ApoE dKOマクロファージを刺激すると、炎症性物質の発現や炎症性シグナルの活性化はTLR9/ApoE dKOで有意に減弱していた。さらに、急性冠症候群患者における、冠動脈血中遊離核酸断片濃度は、OCTで観察した冠動脈プラークの不安定性や炎症所見と有意な正の相関を認め、ヒトにおいても、冠動脈硬化と遊離核酸－核酸受容体シグナルの関係が示唆された。以上から、遊離核酸－核酸受容体シグナルが動脈硬化の新規メカニズムであるだけでなく、新規治療方法や新規バイオマーカーとなる可能性が示唆された。

研究成果

• [雑誌論文] Left atrial functional response after a marathon in healthy amateur volunteers (2019)
  • 著者名/発表者名: Hirata Yukina、Kusunose Kenya、Yamada Hirotsugu、Morita Sae、Torii Yuta、Nishio Susumu、Zheng Robert、Saijo Yoshihito、Fukuda Daiju、Yagi Shusuke、Soeki Takeshi、Sata Masataka
  • 雑誌名: The International Journal of Cardiovascular Imaging 巻: 35 ページ: 633～643
  • DOI: doi: 10.1007/s10554-018-1502-2
  • 査読あり
• [雑誌論文] Association of Decreased Docosahexaenoic Acid Level After Statin Therapy and Low Eicosapentaenoic Acid Level with In-Stent Restenosis in Patients with Acute Coronary Syndrome (2019)
  • 著者名/発表者名: Yagi S、Kondo D、Ise T、Fukuda D、Yamaguchi K、Wakatsuki T、Kawabata Y、Ito H、Saijo Y、Seno H、Sutou K、Ueno R、Todoroki T、Kusunose K、Matsuura T、Tobiume T、Yamada H、Soeki T、Shimabukuro M、Aihara KI、Akaike M、Sata M
  • 雑誌名: Journal of Atherosclerosis and Thrombosis 巻: 26 ページ: 272～281
  • DOI: doi: 10.5551/jat.44735
  • 査読あり
• [雑誌論文] Toll‐Like Receptor 9 Plays a Pivotal Role in Angiotensin II-Induced Atherosclerosis (2019)
  • 著者名/発表者名: Fukuda D、Nishimoto S、Aini K、Tanaka A、Nishiguchi T、Kim‐Kaneyama J、Lei XF、Masuda K、Naruto T、Tanaka K、Higashikuni Y、Hirata Y、Yagi S、Kusunose K、Yamada Hirotsugu、Soeki T、Imoto I、Akasaka T、Shimabukuro M、Sata M
  • 雑誌名: Journal of the American Heart Association 巻: 8 ページ: e010860
  • DOI: doi: 10.1161/JAHA.118.010860
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Ticagrelor, a P2Y12 antagonist, attenuates vascular dysfunction and inhibits atherogenesis in apolipoprotein-E-deficient mice (2018)
  • 著者名/発表者名: Ganbaatar Byambasuren、Fukuda Daiju、Salim Hotimah Masdan、Nishimoto Sachiko、Tanaka Kimie、Higashikuni Yasutomi、Hirata Yoichiro、Yagi Shusuke、Soeki Takeshi、Sata Masataka
  • 雑誌名: Atherosclerosis 巻: 275 ページ: 124～132
  • DOI: doi: 10.1016/j.atherosclerosis.2018.05.053
  • 査読あり
• [雑誌論文] Inhibition of activated factor X by rivaroxaban attenuates neointima formation after wire-mediated vascular injury (2018)
  • 著者名/発表者名: Hara Tomoya、Fukuda Daiju、Tanaka Kimie、Higashikuni Yasutomi、Hirata Yoichiro、Yagi Shusuke、Soeki Takeshi、Shimabukuro Michio、Sata Masataka
  • 雑誌名: European Journal of Pharmacology 巻: 820 ページ: 222～228
  • DOI: doi.org/10.1016/j.ejphar.2017.12.037
  • 査読あり
• [雑誌論文] Protease-Activated Receptor-2 Plays a Critical Role in Vascular Inflammation and Atherosclerosis in Apolipoprotein E?Deficient Mice (2018)
  • 著者名/発表者名: Hara Tomoya、Phuong Pham Tran、Fukuda Daiju、Yamaguchi Koji、Murata Chie、Nishimoto Sachiko、Yagi Shusuke、Kusunose Kenya、Yamada Hirotsugu、Soeki Takeshi、Wakatsuki Tetsuzo、Imoto Issei、Shimabukuro Michio、Sata Masataka
  • 雑誌名: Circulation 巻: 138 ページ: 1706～1719
  • DOI: doi.org/10.1161/CIRCULATIONAHA.118.033544
  • 査読あり
• [雑誌論文] Right Ventricular Function and Beneficial Effects of Cardiac Rehabilitation in Patients With Systolic Chronic Heart Failure (2018)
  • 著者名/発表者名: Kusunose Kenya、Seno Hiromitsu、Yamada Hirotsugu、Nishio Susumu、Torii Yuta、Hirata Yukina、Saijo Yoshihito、Ise Takayuki、Yamaguchi Koji、Fukuda Daiju、Yagi Shusuke、Soeki Takeshi、Wakatsuki Tetsuzo、Sata Masataka
  • 雑誌名: Canadian Journal of Cardiology 巻: 34 ページ: 1307～1315
  • DOI: doi: 10.1016/j.cjca.2018.06.003
  • 査読あり
• [雑誌論文] Local Thickness of Epicardial Adipose Tissue Surrounding the Left Anterior Descending Artery Is a Simple Predictor of Coronary Artery Disease ― New Prediction Model in Combination With Framingham Risk Score ― (2018)
  • 著者名/発表者名: Maimaituxun Gulinu、Shimabukuro Michio、Fukuda Daiju、Yagi Shusuke、Hirata Yukina、Iwase Takashi、Takao Shoichiro、Matsuura Tomomi、Ise Takayuki、Kusunose Kenya、Tobiume Takeshi、Yamaguchi Koji、Yamada Hirotsugu、Soeki Takeshi、Wakatsuki Tetsuzo、Harada Masafumi、Sata Masataka
  • 雑誌名: Circulation Journal 巻: 82 ページ: 1369～1378
  • DOI: doi: 10.1253/circj.CJ-17-1289
  • 査読あり
• [雑誌論文] Activation of Toll-Like Receptor 9 Impairs Blood Flow Recovery After Hind-Limb Ischemia (2018)
  • 著者名/発表者名: Nishimoto Sachiko、Aini Kunduziayi、Fukuda Daiju、Higashikuni Yasutomi、Tanaka Kimie、Hirata Yoichiro、Yagi Shusuke、Kusunose Kenya、Yamada Hirotsugu、Soeki Takeshi、Shimabukuro Michio、Sata Masataka
  • 雑誌名: Frontiers in Cardiovascular Medicine 巻: 5 ページ: 144
  • DOI: doi.org/10.3389/fcvm.2018.00144
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Effect of the Epicardial Adipose Tissue Volume on the Prevalence of Paroxysmal and Persistent Atrial Fibrillation (2018)
  • 著者名/発表者名: Oba Kageyuki、Maeda Minetaka、Maimaituxun Gulinu、Yamaguchi Satoshi、Arasaki Osamu、Fukuda Daiju、Yagi Shusuke、Hirata Yukina、Nishio Susumu、Iwase Takashi、Takao Shoichiro、Kusunose Kenya、Yamada Hirotsugu、Soeki Takeshi、Wakatsuki Tetsuzo、Harada Masafumi、Masuzaki Hiroaki、Sata Masataka、Shimabukuro Michio
  • 雑誌名: Circulation Journal 巻: 82 ページ: 1778～1787
  • DOI: doi: 10.1253/circj.CJ-18-0021
  • 査読あり
• [雑誌論文] Clinical, Electrocardiographic, and Echocardiographic Parameter Combination Predicts the Onset of Atrial Fibrillation (2018)
  • 著者名/発表者名: Soeki Takeshi、Matsuura Tomomi、Tobiume Takeshi、Bando Sachiko、Matsumoto Kazuhisa、Nagano Hiromi、Uematsu Etsuko、Kusunose Kenya、Ise Takayuki、Yamaguchi Koji、Yagi Shusuke、Fukuda Daiju、Yamada Hirotsugu、Wakatsuki Tetsuzo、Shimabukuro Michio、Sata Masataka
  • 雑誌名: Circulation Journal 巻: 82 ページ: 2253～2258
  • DOI: doi: 10.1253/circj.CJ-17-0758
  • 査読あり
• [雑誌論文] Predictors for the Treatment Effect of Sodium Glucose Co-transporter 2 Inhibitors in Patients with Type 2 Diabetes Mellitus (2018)
  • 著者名/発表者名: Yagi S、Aihara KI、Kondo T、Kurahashi K、Yoshida S、Endo I、Fukuda D、Nakaya Y、Suwaki K、Takeji T、Wada T、Salim HM、Hama S、Matsuura T、Ise T、Kusunose K、Yamaguchi K、Tobiume T、Yamada H、Soeki T、Wakatsuki T、Matsuhisa M、Shimabukuro M、Akaike M、Sata M
  • 雑誌名: Advances in Therapy 巻: 35 ページ: 124～134
  • DOI: doi: 10.1007/s12325-017-0639-z
  • 査読あり
• [雑誌論文] Edoxaban improves acute venous thromboembolism while preserving protein C and protein S levels (2018)
  • 著者名/発表者名: Yamazaki Hiromu、Yagi Shusuke、Torii Yuta、Amano Rie、Oomichi Yasuyuki、Sangawa Teruaki、Fukuda Daiju、Kadota Muneyuki、Ise Takayuki、Ueno Rie、Hara Tomoya、Kusunose Kenya、Matsuura Tomomi、Tobiume Takeshi、Yamaguchi Koji、Yamada Hirotsugu、Soeki Takeshi、Wakatsuki Tetsuzo、Akaike Masashi、Sata Masataka
  • 雑誌名: Journal of Cardiology 巻: 71 ページ: 305～309
  • DOI: doi: 10.1016/j.jjcc.2017.09.009
  • 査読あり
• [学会発表] Gender disparities of distribution of epicardial adipose tissue and its impact on coronary artery disease. (2018)
  • 著者名/発表者名: Maimaituxun G, Shimabukuro M, Fukuda D, Yagi S, Hirata Y, Iwase T, Matsuura T, Ise T , Kusunose K, Tobiume T, Yamaguchi K, Yamada H, Soeki T, Wakatsuki T, Sata M.
  • 学会等名: European Society of Cardiology Congress 2018
  • 国際学会
• [学会発表] Atheroprotective effects of ticagrelor, a P2Y12 antagonist, in apolipoprotein-E-deficient mice. (2018)
  • 著者名/発表者名: Ganbaatar B, Fukuda D, Salim HM, Yagi S, Soeki T, Sata M.
  • 学会等名: European Society of Cardiology Congress 2018
  • 国際学会
• [学会発表] Growth of vasa vasorum is associated with local inflammation around coronary plaque in fresh cadavers. (2018)
  • 著者名/発表者名: Ito H, Wakatsuki T, Yamaguchi K, Fukuda D, Kawabata Y, Todoroki T, Matsuura T, Ise T, Kusunose K, Tobiume T, Yagi S, Yamada H, Soeki T, Sata M.
  • 学会等名: European Society of Cardiology Congress 2018
  • 国際学会
• [学会発表] C-type natriuretic peptide improves left ventricular diastolic dysfunction and ischemia/reperfusion injury-associated ventricular arrhythmias. (2018)
  • 著者名/発表者名: Soeki T, Uematsu E, Matsuura T, Tobiume T, Kusunose K, Ise T, Yamaguchi K, Yagi S, Fukuda D, Yamada H, Wakatsuki T, Sata M.
  • 学会等名: European Society of Cardiology Congress 2018
  • 国際学会
• [学会発表] Inhibition of S1P2 receptor ameliorates endothelial dysfunction and prevents atherogenesis in apolipoprotein-E-deficient Mice. (2018)
  • 著者名/発表者名: Ganbaatar B, Fukuda D, Yagi S, Soeki T, Sata M.
  • 学会等名: European Society of Cardiology Congress 2018
  • 国際学会
• [学会発表] A Deep Learning Approach for Automated Diagnosis of Regional Wall Motion Abnormality on Echocardiography. (2018)
  • 著者名/発表者名: Kusunose K, Abe T, Haga A, Yamada H, Fukuda D, Harada M, SataM.
  • 学会等名: American Heart Association Scientific Sessions 2018
  • 国際学会
• [学会発表] Inhibition of Thrombin-PARs Signaling by Dabigatran, a Direct Thrombin Inhibitor, Attenuates Endothelial Dysfunction in Diabetic Mice. (2018)
  • 著者名/発表者名: Fukuda D, Yagi S, Kusunose K, Yamada H, Soeki T, Sata M.
  • 学会等名: American Heart Association Scientific Sessions 2018
  • 国際学会
• [学会発表] Rivaroxaban, a Direct Inhibitor of Factor Xa, Attenuates Endothelial Dysfunction in Streptozotocin-Induced Diabetic Mice Through the Inhibition of Protease-Activated Receptor 2 Signaling. (2018)
  • 著者名/発表者名: Phuong PT, Fukuda D, Yagi S, Kusunose K, Yamada H, Soeki T, Shimabukuro M, Sata M.
  • 学会等名: American Heart Association Scientific Sessions 2018
  • 国際学会
• [学会発表] 薬物治療が著効したＳＬＥ関連心筋炎の一例 (2018)
  • 著者名/発表者名: Robert Zheng、數藤久美子、楠瀬賢也、松浦朋美、瀬野弘光、西條良仁、上野理絵、川端豊、坂東美佳、伊藤浩敬、轟貴史、伊勢孝之、飛梅威、山口浩司、八木秀介、福田大受、山田博胤、添木武、若槻哲三、佐田政隆
  • 学会等名: 第112回日本循環器学会中国・四国合同地方会
• [学会発表] 活性型血液凝固第X因子が冠動脈硬化に与える影響 (2018)
  • 著者名/発表者名: 福田大受、山口浩司、楠瀬賢也、八木秀介、山田博胤、若槻哲三、添木武、佐田政隆
  • 学会等名: 第66回日本心臓病学会学術集会
• [学会発表] 未固定遺体における冠動脈壁小管腔構造と局所心臓周囲脂肪内炎症との関連 (2018)
  • 著者名/発表者名: 伊藤浩敬、若槻哲三、山口浩司、福田大受、川端豊、伊勢孝之、楠瀬賢也、松浦朋美、轟貴史、飛梅威、八木秀介、山田博胤、添木武、佐田政隆
  • 学会等名: 第66回日本心臓病学会学術集会
• [学会発表] Single coronary 合併重症ASに対してTAVIを施行し救命し得た１例 (2018)
  • 著者名/発表者名: Robert Zheng、伊勢孝之、川端豊、八木秀介、西條良仁、上野理絵、坂東美佳、伊藤浩敬、轟貴史、松浦朋美、楠瀬賢也、飛梅威、山口浩司、福田大受、山田博胤、添木武、若槻哲三、黒部裕嗣、藤本鋭貴、北川哲也、佐田政隆
  • 学会等名: 第113回日本循環器学会四国合同地方会
• [学会発表] 血液凝固因子と動脈硬化‐新規経口抗凝固薬の血管保護効果について‐ (2018)
  • 著者名/発表者名: 福田大受、佐田政隆
  • 学会等名: 第33回日本糖尿病合併症学会
• [学会発表] 未固定遺体において光干渉断層法で観察される冠動脈壁微小管腔構造と局所周囲脂肪炎症との関連 (2018)
  • 著者名/発表者名: 川端豊、若槻哲三、山口浩司、伊藤浩敬、福田大受、伊勢孝之、楠瀬賢也、松浦朋美、轟貴史、飛梅威、八木秀介、山田博胤、添木武、佐田政隆
  • 学会等名: 第66回日本心臓病学会学術集会