• 研究課題をさがす
  • 研究者をさがす
  • KAKENの使い方
  1. 課題ページに戻る

2017 年度 実施状況報告書

トロンビン受容体を標的とする新規肺高血圧治療法の開発

研究課題

研究課題/領域番号 16K09518
研究機関香川大学

研究代表者

平野 勝也  香川大学, 医学部, 教授 (80291516)

研究期間 (年度) 2016-04-01 – 2019-03-31
キーワード肺高血圧 / トロンビン受容体 / 受容体
研究実績の概要

トロンビン受容体PAR1ノックアウトマウスを安定的に繁殖される体制が整えた。野生型およびPAR1ノックアウトマウスを用いて低酸素(10% 酸素)下に飼育して、低酸素誘発肺高血圧モデルを作成し、病態解析を行った。その結果、PAR1ノックアウトマウスにおいて、右室収縮期圧、右室肥大、肺細動脈の筋性化病変が軽減していたことを見出した。肺高血圧の発症におけるPAR1の役割を支持する遺伝学的な証拠が得られた。
モノクロタリン誘発肺高血圧モデルラットにおいて、PAR1拮抗薬の投与により、中膜肥厚病変が軽減することを明らかにした。モノクロタリン皮下注直後からPAR1拮抗薬を投与する場合の方が、モノクロタリン投与2週後の肺高血圧病態が完成した後からPAR1拮抗薬を投与する場合よりも軽減作用は大きいことを見出した。
平成29年度の成果により、2つのモデルにおいて肺高血圧の病態形成におけるトロンビン受容体PAR1の関与が明らかとなり、PAR1拮抗薬は新たな肺高血圧治療薬としての有効性が示唆された。
培養平滑筋A7r5細胞において、凝固第XI因子がトロンビン受容体PAR1を介して、主にカルシウム流入により細胞内カルシウムシグナルを発生させることを明らかにした。このカルシウム流入には、電位作動性L型カルシウムチャネルCav1.2が関与することを、薬理学的阻害剤およびRNA干渉法による発現抑制により明らかにした。
トロンビンが引き起こす内皮バリアー障害が、HMG-CoA還元酵素阻害剤シンバスタチンおよびRhoキナーゼ阻害剤Y27632による抑制される際に、2016年に申請者が世界で初めて見出したバリアー障害の初期に認められる細胞辺縁部のアクチン形成が抑制されていることを明らかにした。

現在までの達成度 (区分)
現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

計画通りにモノクロタリン誘発肺高血圧モデルラットおよび低酸素誘発肺高血圧モデルマウスの研究を実施し、肺高血圧病態形成に及ぼすPAR1拮抗薬およびPAR1遺伝子ノックアウトの効果を解析することができた。なお、血液凝固第XI因子の平滑筋作用とそのメカニズムの解明は、当初予想していなかった画期的な発見である。

今後の研究の推進方策

PAR1拮抗薬の肺高血圧モデルにおける生存率に及ぼす影響を明らかにする。
血液凝固第XI因子の血管平滑筋の機能に及ぼす影響と、その作用におけるカルシウムシグナルの関与を明らかにする。

次年度使用額が生じた理由

物品費、直接経費共にも90%を執行し、ほぼ予定通りの予算執行を行った。平成29年度は、研究成果発表を行う日本生理学会大会が地元開催であったため、旅費の支出が減額した。
最終年度は、国際会議における研究成果発表、論文発表を計画しており、当該助成金額は旅費、論文掲載料、英文校正費に当てる。

  • 研究成果

    (10件)

すべて 2018 2017

すべて 雑誌論文 (3件) (うち国際共著 1件、 査読あり 2件、 オープンアクセス 1件) 学会発表 (7件) (うち招待講演 2件)

  • [雑誌論文] Protein phosphatases 1 and 2A and their naturally occurring inhibitors: current topics in smooth muscle physiology and chemical biology2017

    • 著者名/発表者名
      Takai Akira、Eto Masumi、Hirano Katsuya、Takeya Kosuke、Wakimoto Toshiyuki、Watanabe Masaru
    • 雑誌名

      J Physiol Sci

      巻: 68 ページ: 1~17

    • DOI

      10.1007/s12576-017-0556-6

    • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
  • [雑誌論文] A protease-activated receptor-1 antagonist protects against podocyte injury in a mouse model of nephropathy2017

    • 著者名/発表者名
      Guan Yu、Nakano Daisuke、Zhang Yifan、Li Lei、Liu Wenhua、Nishida Motohiro、Kuwabara Takashige、Morishita Asahiro、Hitomi Hirofumi、Mori Kiyoshi、Mukoyama Masashi、Masaki Tsutomu、Hirano Katsuya、Nishiyama Akira
    • 雑誌名

      J Pharmacol Sci

      巻: 135 ページ: 81~88

    • DOI

      https://doi.org/10.1016/j.jphs.2017.09.002

    • 査読あり
  • [雑誌論文] The Unique Property of the Pulmonary Artery Regarding the Smooth Muscle Effects of Proteinase-Activated Receptor 1: The Possible Contribution to the Pathogenesis of Pulmonary Hypertension2017

    • 著者名/発表者名
      Hirano Katsuya
    • 雑誌名

      Diagnosis treatment of pulmonary hypertension - From bench to bedside

      巻: N/A ページ: 77~87

    • DOI

      10.1007/978-981-287-840-3_6

  • [学会発表] Novel strategy for treatment of pulmonary hypertension based on the unique property of pulmonary circulation regarding smooth muscle effect of proteinase-activated receptor 12018

    • 著者名/発表者名
      Hirano K
    • 学会等名
      第95回日本生理学会大会シンポジウム「平滑筋生理学から病態生理学へのトランスレーション
    • 招待講演
  • [学会発表] 血液凝固第XI因子は電位作動性Ca2+チャネルを介して血管平滑筋細胞にCa2+シグナルを発生させる2018

    • 著者名/発表者名
      平野勝也、劉文華、橋本剛、山下哲生
    • 学会等名
      第47回日本心脈管作動物質学会年会
  • [学会発表] Rho-Rhoキナーゼ経路がトロンビンによる内皮バリアー障害の初期事象である細胞辺縁部アクチン線維束形成に関わる2018

    • 著者名/発表者名
      平野真弓、平野勝也
    • 学会等名
      第47回日本心脈管作動物質学会年会
  • [学会発表] 肺循環系におけるトロンビン受容体の特性と肺高血圧における役割2017

    • 著者名/発表者名
      平野勝也
    • 学会等名
      第2回日本肺高血圧・肺循環学会学術集会シンポジウム「肺高血圧症~基礎研究領域の最新知見」
    • 招待講演
  • [学会発表] 実験的肺高血圧症に対するプロテイナーゼ活性化型受容体1(PAR1)拮抗薬の治療的効果2017

    • 著者名/発表者名
      平野勝也、桑原志実、田中真理子、阿部弘太郎、平野真弓
    • 学会等名
      第59回日本平滑筋学会総会
  • [学会発表] 血管平滑筋細胞において凝固第XI因子が引き起こすプロテイナーゼ活性化型受容体1を介した電位作動性カルシウムチャネル依存性Ca2+流入作用2017

    • 著者名/発表者名
      劉文華、橋本剛、山下哲生、平野勝也
    • 学会等名
      第59回日本平滑筋学会総会
  • [学会発表] トロンビン受容体PAR1の阻害は肺高血圧症の病態形成を抑制する2017

    • 著者名/発表者名
      平野勝也、桑原志実、田中真理子、阿部弘太郎、平野真弓
    • 学会等名
      第132回日本薬理学会近畿部会

URL: 

公開日: 2018-12-17  

サービス概要 検索マニュアル よくある質問 お知らせ 利用規程 科研費による研究の帰属

Powered by NII kakenhi