| 研究課題/領域番号 |
16K09518
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| 研究機関 | 香川大学 |
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研究代表者 |
平野 勝也 香川大学, 医学部, 教授 (80291516)
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| 研究期間 (年度) |
2016-04-01 – 2019-03-31
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| キーワード | 肺高血圧 / トロンビン受容体 / 受容体 |
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| 研究実績の概要 |
トロンビン受容体PAR1ノックアウトマウスを安定的に繁殖される体制が整えた。野生型およびPAR1ノックアウトマウスを用いて低酸素（10% 酸素）下に飼育して、低酸素誘発肺高血圧モデルを作成し、病態解析を行った。その結果、PAR1ノックアウトマウスにおいて、右室収縮期圧、右室肥大、肺細動脈の筋性化病変が軽減していたことを見出した。肺高血圧の発症におけるPAR1の役割を支持する遺伝学的な証拠が得られた。
モノクロタリン誘発肺高血圧モデルラットにおいて、PAR1拮抗薬の投与により、中膜肥厚病変が軽減することを明らかにした。モノクロタリン皮下注直後からPAR1拮抗薬を投与する場合の方が、モノクロタリン投与2週後の肺高血圧病態が完成した後からPAR1拮抗薬を投与する場合よりも軽減作用は大きいことを見出した。
平成29年度の成果により、2つのモデルにおいて肺高血圧の病態形成におけるトロンビン受容体PAR1の関与が明らかとなり、PAR1拮抗薬は新たな肺高血圧治療薬としての有効性が示唆された。
培養平滑筋A7r5細胞において、凝固第XI因子がトロンビン受容体PAR1を介して、主にカルシウム流入により細胞内カルシウムシグナルを発生させることを明らかにした。このカルシウム流入には、電位作動性Ｌ型カルシウムチャネルCav1.2が関与することを、薬理学的阻害剤およびRNA干渉法による発現抑制により明らかにした。
トロンビンが引き起こす内皮バリアー障害が、HMG-CoA還元酵素阻害剤シンバスタチンおよびRhoキナーゼ阻害剤Y27632による抑制される際に、2016年に申請者が世界で初めて見出したバリアー障害の初期に認められる細胞辺縁部のアクチン形成が抑制されていることを明らかにした。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
2: おおむね順調に進展している
理由
計画通りにモノクロタリン誘発肺高血圧モデルラットおよび低酸素誘発肺高血圧モデルマウスの研究を実施し、肺高血圧病態形成に及ぼすPAR1拮抗薬およびPAR1遺伝子ノックアウトの効果を解析することができた。なお、血液凝固第XI因子の平滑筋作用とそのメカニズムの解明は、当初予想していなかった画期的な発見である。
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| 今後の研究の推進方策 |
PAR1拮抗薬の肺高血圧モデルにおける生存率に及ぼす影響を明らかにする。
血液凝固第XI因子の血管平滑筋の機能に及ぼす影響と、その作用におけるカルシウムシグナルの関与を明らかにする。
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| 次年度使用額が生じた理由 |
物品費、直接経費共にも90％を執行し、ほぼ予定通りの予算執行を行った。平成29年度は、研究成果発表を行う日本生理学会大会が地元開催であったため、旅費の支出が減額した。
最終年度は、国際会議における研究成果発表、論文発表を計画しており、当該助成金額は旅費、論文掲載料、英文校正費に当てる。
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