一酸化窒素合成酵素系(NOSs)の生物学的多様性の解明

2018 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 16K09519
• 研究機関: 琉球大学
• 研究代表者: 筒井 正人 琉球大学, 医学(系)研究科(研究院), 教授 (70309962)
• 研究期間 (年度): 2016-04-01 – 2019-03-31
• キーワード: 一酸化窒素 / 一酸化窒素合成酵素 / マウス / 心筋梗塞 / 脳梗塞 / 硝酸塩 / 亜硝酸塩 / 性差

研究実績の概要

本研究の目的は、生体における一酸化窒素（NO）合成酵素(NOSs)系の生物学的多様性を検討することである。具体的には、研究期間の３年間に以下の３つの研究を実施した。「研究１.2/3腎摘triple NOSs-/-マウスの急性心筋梗塞におけるテストステロンの作用の解明」、「研究２.脳梗塞におけるNOSsの傷害的役割の解明」「研究３.代謝症候群におけるNOSs非依存性NO産生系の病因的役割の解明」
【最終年度の研究成果】研究２において、中大脳動脈閉塞後の脳梗塞サイズは、オスでは、野生型マウスに比してtriple NOSs-/-マウスで小さくなるが、メスでは、野生型マウスに比してtriple NOSs-/-マウスで大きくなることを見出した。さらに、オスのtriple NOSs-/-マウスで脳梗塞サイズが小さくなる機序には酸化ストレス軽減作用およびミトコンドリア機能障害軽減作用が一部に関与していることをRNA sequencingにより明らかにした。
【研究期間全体を通じた成果】研究１では、心筋梗塞において、テストステロンは、NOSs存在下では有益な作用を発揮するが、NOSs非存在下では反対の有害な作用を示すことを明らかにした。研究２では、脳梗塞において、テストステロンは、NOSs存在下では有害な作用を発揮するが、NOSs非存在下では逆の有益な作用を示すことを見出した。研究３では、内因性NOSs系だけでなく外因性NO産生系（食事中の硝酸塩／亜硝酸塩）も代謝症候群の成因に役割を果たしていることを明らかにした。

研究成果

• [雑誌論文] Protective role of myelocytic nitric oxide synthases against hypoxic pulmonary hypertension in mice (2018)
  • 著者名/発表者名: Ogoshi T, Tsutsui M, Kido T, Sakanashi M, Naito K, Oda K, Ishimoto H, Yamada S, Wang KY, Toyohira Y, Izumi H, Masuzaki H, Shimokawa H, Yanagihara N, Yatera K, Mukae H
  • 雑誌名: Am J Respir Crit Care Med 巻: 198 ページ: 232-244
  • DOI: 10.1164/rccm.201709-1783OC
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] 代謝症候群，血管不全，心臓突然死における外因性NO産生系の病因的役割 (2018)
  • 著者名/発表者名: 喜名美香, 坂梨まゆ子, 久保田陽秋,新崎 章, 筒井正人
  • 雑誌名: 血管 巻: 41 ページ: 9-18
• [雑誌論文] 硝酸塩／亜硝酸塩の不足は代謝症候群，血管不全，心臓突然死を引き起こす (2018)
  • 著者名/発表者名: 喜名美香, 坂梨まゆ子, 新崎 章, 筒井正人
  • 雑誌名: 日本薬理学雑誌 巻: 151 ページ: 148-154
• [雑誌論文] NO合成酵素と心不全：基礎と臨床 (2018)
  • 著者名/発表者名: 筒井正人
  • 雑誌名: 心不全（第２版）上 ―最新の基礎・臨床研究の進歩― 巻: 76 ページ: 209-215
• [学会発表] Deleterious Effect of All Nitric Oxide Synthases in Cerebral Infarction in Male Mice: Involvements of Sex Difference and Testosterone (2018)
  • 著者名/発表者名: Tsutsui M, Kubota H, Sakanashi M, Noguchi K, Matsuzaki T, Nakasone J, Shimokawa H, Ohya Y, Sugahara K, Kakinohana M
  • 学会等名: 18th World Congress of Basic and Clinical Pharmacology
  • 国際学会
• [学会発表] Protective Role of Myelocytic Nitric Oxide Synthases in Hypoxic Pulmonary Hypertension in Mice (2018)
  • 著者名/発表者名: Tsutsui M, Ogoshi T, Kido T, Yamada S, Wang KY, Toyohira Y, Shimokawa H, Yanagihara N, Yatera K, Mukae H
  • 学会等名: 18th World Congress of Basic and Clinical Pharmacology
  • 国際学会
• [学会発表] Long-Term Dietary Nitrite and Nitrate Deficiency Causes Metabolic Syndrome, Endothelial Dysfunction, and Cardiovascular Death in Mice (2018)
  • 著者名/発表者名: Tsutsui M, Kina-Tanada M, Sakanashi M, Matsuzaki T, Noguchi K, Nakasone J, Shimokawa H, Ohya Y, Arasaki A
  • 学会等名: 18th World Congress of Basic and Clinical Pharmacology
  • 国際学会
• [学会発表] 食事性NOxの心血管保護作用と骨髄NOSsの肺血管保護作用 (2018)
  • 著者名/発表者名: 筒井正人
  • 学会等名: 第71回日本酸化ストレス学会／第18回日本NO学会合同学術集会
  • 招待講演