| 研究課題/領域番号 |
16K09556
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| 研究機関 | 東京医科大学 |
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研究代表者 |
辻 隆夫 東京医科大学, 医学部, 兼任講師 (30459664)
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| 研究分担者 |
青柴 和徹 東京医科大学, 医学部, 教授 (60231776)
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| 研究期間 (年度) |
2016-04-01 – 2019-03-31
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| キーワード | COPD / 皮下脂肪 / 肺気腫 / 血管新生 |
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| 研究実績の概要 |
目的１：血管新生低下による皮下脂肪量の減少が内臓脂肪蓄積や糖代謝異常などCOPD併存症の原因になることの証明 本研究の根幹仮説である、COPD では皮下脂肪量の減少によるエネルギー貯蔵能力の低下から異所性脂肪が蓄積しエネルギー代謝は非効率となり、やせにもかかわらず内臓脂肪蓄積や糖代謝異常を合併する、の仮説の傍証として、高脂肪食投与下の肺気腫モデルマウスにおいて、内臓脂肪蓄積や糖代謝異常を認めること、血管刺激物質の全身投与による皮下脂肪量の改善に伴い内臓脂肪蓄積や糖代謝異常が改善することを論文報告した(Tsuji T,et al. Prostaglandins Other Lipid Mediat 130:16-22, 2017)。
目的２：血管新生以外の皮下脂肪改善の因子の探索 肺気腫モデルマウスとして、豚膵エラスターゼを経気道的に注入されたマウスの皮下脂肪量は投与１週後に有意差をもって減少し、投与２週後に回復することを確認した。このエラスターゼ投与１週後のマウスの皮下脂肪（減少時の皮下脂肪）とエラスターゼ投与２週後のマウスの皮下脂肪（増加時の皮下脂肪）を各々対照群（生理食塩水の気道内投与１、２週後のマウス）の皮下脂肪と遺伝子発現を比較し、血管新生以外の皮下脂肪改善の因子を探索していく。
目的３：肺気腫モデルマウスに対し、テオフィリン投与が皮下脂肪量及び全身併存症を改善しうるかの検討 本研究の根幹仮説の傍証として目的１の検討、また血管新生以外の皮下脂肪改善の因子の探索として目的２の検討、を優先して行い目的３の検討は未施行となっている。テオフィリンの全身投与により、脂肪細胞内cAMP上昇から皮下脂肪量の増加と同時に内臓脂肪量の増加も懸念される。目的２の検討において内臓脂肪は増加させず皮下脂肪量を増加させる因子が同定出来れば、肺気腫モデルマウスへその因子の投与実験を優先していく。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
2: おおむね順調に進展している
理由
目的１：血管新生低下による皮下脂肪量の減少が内臓脂肪蓄積や糖代謝異常などCOPD 全身併存症の原因になることの証明 高脂肪食投与下の肺気腫モデルマウスにおいて、内臓脂肪蓄積や糖代謝異常を認めること、血管刺激物質の全身投与による皮下脂肪量の改善に伴い内臓脂肪蓄積や糖代謝異常が改善することを論文報告し(Tsuji T,et al. Prostaglandins Other Lipid Mediat 130:16-22, 2017)、本研究の根幹仮説を強固にした。COPD症例10例、非COPD症例10例の皮下及び内臓脂肪組織切片に対する免疫染色による検討も進行中であり、目的１への達成度は順調に進展している。
目的２：血管新生以外の皮下脂肪改善の因子の探索 肺気腫モデルマウスとして、豚膵エラスターゼを経気道的に注入されたマウスの皮下脂肪量は投与１週後に有意差をもって減少し、投与２週後に回復することを確認した。このエラスターゼ投与１週後のマウスの皮下脂肪（減少時の皮下脂肪）とエラスターゼ投与２週後のマウスの皮下脂肪（増加時の皮下脂肪）を各々対照群の皮下脂肪の遺伝子発現を比較することで、血管新生以外の皮下脂肪改善の因子を同定中であり、目的２への達成度は概ね順調に進展している。
目的３：肺気腫モデルマウスに対し、テオフィリン投与が皮下脂肪量及び全身併存症を改善しうるかの検討 本研究の根幹仮説の傍証としての目的１の検討、また血管新生以外の皮下脂肪改善の因子の探索として目的２の検討、を優先して行っており、また、目的２において内臓脂肪は増加させず皮下脂肪量を増加させる因子が同定出来れば、肺気腫モデルマウスへその因子を投与実験を方向性として考えており、目的３の検討は未施行となっている。このため、達成度は十分とはいえない。
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| 今後の研究の推進方策 |
目的１：血管新生低下による皮下脂肪量の減少が内臓脂肪蓄積や糖代謝異常などCOPD 全身併存症の原因になることの証明 本研究の根幹仮説に対するヒトにおける立証を進めていく。COPD症例10例、非COPD症例10例の皮下及び内臓脂肪組織のH-E染色切片への光学顕微鏡下の個々の脂肪細胞面積を現在検討中であり、また、２重蛍光免疫組織染色をレクチン、VEGF、PPARｇ、F4/80などを用いて行い、COPDの皮下脂肪組織で血管新生とともに連携する脂肪新生も低下するか検討を行う。
目的２：血管新生以外の皮下脂肪改善の因子の探索 肺気腫モデルマウスとして、豚膵エラスターゼを経気道的に注入したマウスの皮下脂肪量は投与１週後に有意差をもって減少し、投与２週後に回復する。エラスターゼ投与１週後のマウスの皮下脂肪（減少時の皮下脂肪）とエラスターゼ投与２週後のマウスの皮下脂肪（増加時の皮下脂肪）を各々対照群の皮下脂肪の遺伝子発現を比較していく。とくに目的３への応用もからめ、内臓脂肪は増加させず皮下脂肪量を増加させる血管新生以外の因子を同定していく。
目的３：肺気腫モデルマウスに対し、テオフィリン投与が皮下脂肪量及び全身併存症を改善しうるかの検討 目的２への検討において内臓脂肪は増加させず皮下脂肪量を増加させる因子が同定出来れば、肺気腫モデルマウスへその因子の投与実験を行っていく。テオフィリンは気管支拡張効果を期待され呼吸器臨床に長く用いられており臨床上の蓄積がある。テオフィリンは肺と同程度の薬物集積が脂肪組織にあるため、合併する喘息の存在(ACOS)によりテオフィリンを投与されていたCOPD症例において、脂肪細胞内cAMP上昇による脂肪新生の増加から皮下脂肪及び内臓脂肪の蓄積をきたしているかどうか、retrospectiveに臨床データを用いた検討を考慮していく。
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| 次年度使用額が生じた理由 |
目的２：血管新生以外の皮下脂肪改善の因子を探索として、肺気腫モデルマウスとして、ラスターゼ投与１週後のマウスの皮下脂肪（減少時の皮下脂肪）とエラスターゼ投与２週後のマウスの皮下脂肪（増加時の皮下脂肪）を各々対照群（生理食塩水の気道内投与１、２週後のマウス）の皮下脂肪のマイクロアレイが初年度未施行であり、次年度への繰越が生じた。
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| 次年度使用額の使用計画 |
目的２：血管新生以外の皮下脂肪改善の因子を探索として、肺気腫モデルマウスとして、ラスターゼ投与１週後のマウスの皮下脂肪（減少時の皮下脂肪）とエラスターゼ投与２週後のマウスの皮下脂肪（増加時の皮下脂肪）を各々対照群（生理食塩水の気道内投与１、２週後のマウス）の皮下脂肪のマイクロアレイ経費として使用する。
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