肺サーファクタントの脂肪酸バランスが呼吸器疾患の病態形成に及ぼす役割

2017 年度 実施状況報告書

• 研究課題/領域番号: 16K09572
• 研究機関: 群馬大学
• 研究代表者: 松井 弘樹 群馬大学, 大学院保健学研究科, 講師 (20431710)
• 研究分担者: 横山 知行 群馬大学, 大学院保健学研究科, 教授 (70312890)
• 研究期間 (年度): 2016-04-01 – 2019-03-31
• キーワード: 脂肪酸組成 / 肺気腫 / 肺線維症 / 飽和脂肪酸 / 不飽和脂肪酸 / 喫煙

研究実績の概要

我々はこれまで、飽和・不飽和脂肪酸の鎖長を伸長させる役割を持つElongation of long chain fatty acid 6（Elovl6）がⅡ型肺胞上皮細胞に強く発現することから、肺疾患におけるElovl6の病態意義に関して研究を行ってきた。その結果、特発性肺線維症患者ではElovl6の発現が著明に減弱し、Elovl6欠損マウスを用いた検討により、肺線維症が著明に増悪することを明らかにした[Sunaga H, et al. Nat. Commun. 2013]。
さらに、喫煙曝露による肺気腫モデルを検討したところ、喫煙曝露2ヶ月においてElovl6の発現増加を認め、肺線維症モデルとは逆の傾向を示すことを明らかにした。さらに、Elovl6欠損マウスに喫煙曝露を行ったところ、野生型マウスと比較して肺胞腔の拡大や弾性線維の破壊など、著明な肺気腫の増悪を呈することが明らかとなった。そのメカニズムを解明するため、喫煙に伴って発現が変化する遺伝子群をRNAシークエンスにより網羅的に解析したところ、病態形成に関わる重要な遺伝子群がピックアップできたことから、Elovl6欠損マウスにおける肺気腫の増悪を説明できるかどうか、現在、その意義について検討を行っている段階である。
また、肺線維症、肺気腫患者の臨床検体を用いて、脂肪酸組成を測定し、Elovl6活性を検討したところ、重症度に応じてその活性が変化することから、病態マーカーとしての可能性も示唆された。
以上より、肺線維症・肺気腫におけるElovl6の発現変化と脂肪酸組成の不均衡が、病態形成を決める重要な役割をしている可能性が示唆された。

現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

喫煙モデル、肺線維症モデルにおけるElovl6発現と脂肪酸組成との関連性に関して、着実に研究成果が出ており、臨床検体の解析おいても順調に進んでいる。

今後の研究の推進方策

今後も肺線維症、肺気腫とElovl6との関連性について、RNAシークエンスで抽出できた遺伝子群をもとにして、基礎的な検討を進めていく。また、臨床研究として、肺線維症、肺気腫の患者サンプルを用いて、脂肪酸分画の測定やElovl6の発現量・活性と病態との関わりについて、さらに検体数を増やして検討していく予定である。

次年度使用額が生じた理由

（理由）
平成29年度に肺気腫の病態に関わる遺伝子群の網羅的解析を行ったが、その解析に時間がかかり、病態への関与など詳細な解析が行えなかったため、当初の予定額を次年度へ繰り越す予定である。
（使用計画）
平成30年度に繰り越した研究費に関しては、平成29年度で解析しきれなかった肺気腫、肺線維症の病態解析に関する実験、および臨床検体の解析費用に充てる予定である。主な内訳としては、マウス飼育費、病態モデル動物の作成費、培養細胞の購入、ノックアウトマウスや呼吸器疾患患者における肺組織・血液・培養細胞サンプルにおける脂肪酸分画の測定、PCR用試薬、抗体などである。

研究成果

• [雑誌論文] Glucose is preferentially utilized for biomass synthesis in pressure-overloaded heart: Evidence from fatty acid binding protein-4 and -5 knockout mice (2018)
  • 著者名/発表者名: Yogi Umbarawan, Mas Rizky A A Syamsunarno, Norimichi Koitabashi, Aiko Yamaguchi, Hirofumi Hanaoka, Takako Hishiki, Yoshiko Nagahata-Naito, Hideru Obinata, Motoaki Sano, Hiroaki Sunaga, Hiroki Matsui, Yoshito Tsushima, Makoto Suematsu, Masahiko Kurabayashi, Tatsuya Iso
  • 雑誌名: Cardiovascular Research 巻: 印刷中 ページ: 印刷中
  • DOI: 10.1093/cvr/cvy063
  • 査読あり
• [雑誌論文] Robust suppression of cardiac energy catabolism with marked accumulation of energy substrates during lipopolysaccharide-induced cardiac dysfunction in mice (2017)
  • 著者名/発表者名: Umbarawan Yogi、Syamsunarno Mas Rizky A.A.、Obinata Hideru、Yamaguchi Aiko、Sunaga Hiroaki、Matsui Hiroki、Hishiki Takako、Matsuura Tomomi、Koitabashi Norimichi、Obokata Masaru、Hanaoka Hirofumi、Haque Anwarul、Kunimoto Fumio、Tsushima Yoshito、Suematsu Makoto、Kurabayashi Masahiko、Iso Tatsuya
  • 雑誌名: Metabolism 巻: 77 ページ: 47～57
  • DOI: 10.1016/j.metabol.2017.09.003
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Serum levels of fatty acid binding protein 4 and fat metabolic markers in relation to catecholamines following exercise (2017)
  • 著者名/発表者名: Iso Tatsuya、Sunaga Hiroaki、Matsui Hiroki、Kasama Shu、Oshima Naomi、Haruyama Hikari、Furukawa Nozomi、Nakajima Kiyomi、Machida Tetsuo、Murakami Masami、Yokoyama Tomoyuki、Kurabayashi Masahiko
  • 雑誌名: Clinical Biochemistry 巻: 50 ページ: 896～902
  • DOI: 10.1016/j.clinbiochem.2017.05.021
  • 査読あり
• [雑誌論文] Health science students’ attitudes towards healthcare teams: A comparison between two universities (2017)
  • 著者名/発表者名: Makino Takatoshi、Lee Bumsuk、Matsui Hiroki、Tokita Yoshiharu、Shinozaki Hiromitsu、Kanaizumi Shiomi、Abe Yumiko、Saitoh Takayuki、Tozato Fusae、Igarashi Ayako、Sato Mika、Ohtake Shigeki、Tabuchi Noriko、Inagaki Michiko、Kama Akinori、Watanabe Hideomi
  • 雑誌名: J Interprof Care 巻: 32 ページ: 196～202
  • DOI: 10.1080/13561820.2017.1372396
  • 査読あり
• [学会発表] Inhibition of fatty acid synthase suppresses vascular smooth muscle cell proliferation and neointimal formation: potential therapeutic target in atherosclerosis (2018)
  • 著者名/発表者名: Hiroki Matsui, Hiroaki Sunaga, Naomi Ohshima, Tatsuya Iso, Clay F. Semenkovich, Tomoyuki Yokoyama, Masahiko Kurabayashi
  • 学会等名: 第82回日本循環器学会総会・学術集会
• [学会発表] Elovl6-driven fatty acid metabolism regulates hypertrophic response in the heart subjected to pressure overload in mice. (2018)
  • 著者名/発表者名: Hiroaki Sunaga, Hiroki Matsui, Tatsuya Iso, Yogi Umbarawan, Takashi Matsuzaka, Hitoshi Shimano, Norimichi Koitabashi, Tomoyuki Yokoyama, Masahiko Kurabayashi.
  • 学会等名: 第82回日本循環器学会総会・学術集会
• [学会発表] 肺線維症・肺気腫の発症における脂質バランス異常の意義 (2017)
  • 著者名/発表者名: 松井 弘樹, 須永 浩章, 上野 学, 前野 敏孝，磯 達也，松坂 賢, 島野 仁, 倉林 正彦, 横山 知行
  • 学会等名: 第53回サーファクタント関連医学会
  • 招待講演
• [学会発表] 脂肪酸の量と質の変化から未病を考える (2017)
  • 著者名/発表者名: 松井 弘樹, 須永 浩章, 上野 学, 小板橋 紀通, 前野 敏孝，磯 達也，松坂 賢, 島野 仁, 倉林 正彦, 横山 知行
  • 学会等名: 第57回 日本臨床化学会年次学術集会
• [学会発表] 喫煙曝露の肺における脂肪酸組成およびElovl6の発現変化と病態意義 (2017)
  • 著者名/発表者名: 松井 弘樹, 須永 浩章, 齊藤 美希, 前野 敏孝, 磯 達也, 倉林 正彦, 横山 知行
  • 学会等名: 第24回日本未病システム学会学術総会
• [学会発表] 肺気腫病変にもたらす脂肪酸組成と調節酵素Elovl6の病態意義 (2017)
  • 著者名/発表者名: 松井 弘樹, 須永 浩章, 倉林 正彦, 横山 知行.
  • 学会等名: 第64回日本臨床検査医学会学術集会
• [学会発表] 脂肪酸合成酵素FASは血管平滑筋細胞の増殖と新生内膜肥厚の形成に重要である (2017)
  • 著者名/発表者名: 松井 弘樹, 須永 浩章, 大島 奈緒美, 磯 達也, 倉林 正彦，横山 知行
  • 学会等名: 心血管代謝週間2017（CVMW2017） 第25回日本血管生物医学会学術集会
• [学会発表] 脂肪酸伸長酵素Elovl6により調節される脂肪酸代謝は圧負荷誘導性の心肥大を制御する (2017)
  • 著者名/発表者名: 須永 浩章, 松井 弘樹, 小板橋 紀通, 磯 達也, 松坂 賢, 島野 仁, 横山 知行, 倉林 正彦
  • 学会等名: 心血管代謝週間2017（CVMW2017） 第21回日本心血管内分泌代謝学会学術総会
• [備考] 群馬大学大学院保健学研究科 生体情報検査科学講座 横山・松井研究室
  • URL: http://heart.health.gunma-u.ac.jp