肺サーファクタントの脂肪酸バランスが呼吸器疾患の病態形成に及ぼす役割

2018 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 16K09572
• 研究機関: 群馬大学
• 研究代表者: 松井 弘樹 群馬大学, 大学院保健学研究科, 講師 (20431710)
• 研究分担者: 横山 知行 群馬大学, 大学院保健学研究科, 教授 (70312890)
• 研究期間 (年度): 2016-04-01 – 2019-03-31
• キーワード: 脂肪酸組成 / 肺気腫 / 肺線維症 / Elovl6

研究実績の概要

我々はこれまで、飽和・不飽和脂肪酸の鎖長を伸長させる酵素Elongation of long chain fatty acid 6（Elovl6）がⅡ型肺胞上皮細胞に発現し、特発性肺線維症患者ではこのElovl6の発現が著明に減弱していること、またElovl6欠損マウスにブレオマイシンの気管内投与を行うと、肺組織内で飽和脂肪酸であるパルミチン酸が過剰に増加し、酸化ストレスやアポトーシスが亢進して、肺線維症が増悪することを明らかにした[Sunaga H, et al. Nat. Commun. 2013]。
さらに、野生型およびElovl6欠損マウスに喫煙曝露肺気腫モデルを作成したところ、Elovl6欠損マウスでは肺胞腔の拡大、弾性線維の破壊などが顕著で、肺気腫様の病変が増悪していた。両群における脂肪酸組成を比較したところ、Elovl6欠損マウスでパルミチン酸分画の減少、オレイン酸分画の増加を認めた。さらに喫煙曝露Elovl6欠損マウスでは、肺サーファクタントに必要なホスファチジルコリン生成に関わる酵素、LPCAT1、LPCAT4の発現が著明に低下していることを見出した。また、LPCAT1、LPCAT4の発現低下に伴い、肺傷害が増悪することが知られ、本研究でもこれらが肺気腫病変の増悪に寄与していることが示唆された。
本研究成果から、我々は肺における飽和・不飽和脂肪酸組成の不均衡が肺線維症や肺気腫の病態形成に重要な役割をしており、その組成を調節しているElovl6は呼吸器疾患の重要な標的因子であることを明らかにした。今後は、脂肪酸組成の変化に伴う肺サーファクタントの量的・質的な変化と肺線維症・肺気腫との関わりや、Elovl6の発現や活性を制御する食事成分、薬剤の解明など、肺疾患予防・治療の新しいアプローチの可能性を検討していきたい。

研究成果

• [雑誌論文] Exercise endurance capacity is markedly reduced due to impaired energy homeostasis during prolonged fasting in FABP4/5 deficient mice (2019)
  • 著者名/発表者名: Iso Tatsuya、Haruyama Hikari、Sunaga Hiroaki、Matsui Miki、Matsui Hiroki、Tanaka Rina、Umbarawan Yogi、Syamsunarno Mas Rizky A. A.、Yokoyama Tomoyuki、Kurabayashi Masahiko
  • 雑誌名: BMC Physiology 巻: 19 ページ: 1
  • DOI: 10.1186/s12899-019-0038-6
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Reduced transient receptor potential vanilloid 2 expression in alveolar macrophages causes COPD in mice through impaired phagocytic activity (2019)
  • 著者名/発表者名: Masubuchi Hiroaki、Ueno Manabu、Maeno Toshitaka、Yamaguchi Koichi、Hara Kenichiro、Sunaga Hiroaki、Matsui Hiroki、Nagasawa Masahiro、Kojima Itaru、Iwata Yuko、Wakabayashi Shigeo、Kurabayashi Masahiko
  • 雑誌名: BMC Pulmonary Medicine 巻: 19 ページ: 70
  • DOI: 10.1186/s12890-019-0821-y
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Glucose is preferentially utilized for biomass synthesis in pressure-overloaded hearts: evidence from fatty acid-binding protein-4 and -5 knockout mice (2018)
  • 著者名/発表者名: Umbarawan Yogi、Syamsunarno Mas Rizky A A、Koitabashi Norimichi、Yamaguchi Aiko、Hanaoka Hirofumi、Hishiki Takako、Nagahata-Naito Yoshiko、Obinata Hideru、Sano Motoaki、Sunaga Hiroaki、Matsui Hiroki、Tsushima Yoshito、Suematsu Makoto、Kurabayashi Masahiko、Iso Tatsuya
  • 雑誌名: Cardiovascular Research 巻: 114 ページ: 1132～1144
  • DOI: doi.org/10.1093/cvr/cvy063
  • 査読あり
• [雑誌論文] Myocardial fatty acid uptake through CD36 is indispensable for sufficient bioenergetic metabolism to prevent progression of pressure overload-induced heart failure (2018)
  • 著者名/発表者名: Umbarawan Yogi、Syamsunarno Mas Rizky A. A.、Koitabashi Norimichi、Obinata Hideru、Yamaguchi Aiko、Hanaoka Hirofumi、Hishiki Takako、Hayakawa Noriyo、Sano Motoaki、Sunaga Hiroaki、Matsui Hiroki、Tsushima Yoshito、Suematsu Makoto、Kurabayashi Masahiko、Iso Tatsuya
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 8(1) ページ: 12035
  • DOI: 10.1038/s41598-018-30616-1
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] CD36 is indispensable for nutrient homeostasis and endurance exercise capacity during prolonged fasting (2018)
  • 著者名/発表者名: Iso Tatsuya、Haruyama Hikari、Sunaga Hiroaki、Matsui Hiroki、Matsui Miki、Tanaka Rina、Umbarawan Yogi、Syamsunarno Mas Rizky A. A.、Putri Mirasari、Yamaguchi Aiko、Hanaoka Hirofumi、Negishi Kazuaki、Yokoyama Tomoyuki、Kurabayashi Masahiko
  • 雑誌名: Physiological Reports 巻: 6 ページ: e13884～e13884
  • DOI: 10.14814/phy2.13884
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] AMPK-KLF4 signaling activated by the change of intracellular FA composition regulates mitochondrial integrity. (2019)
  • 著者名/発表者名: Yurie Kon, Hiroki Matsui, Hiroaki Sunaga, Nozomi Furukawa, Norimichi Koitabashi, Tatsuya Iso, Tomoyuki Yokoyama, Masahiko Kurabayashi.
  • 学会等名: 第83回日本循環器学会総会・学術集会
• [学会発表] Deranged fatty acid composition by Elovl6 regulates cardiac inflammation and fibrosis after pressure overload in mice. (2019)
  • 著者名/発表者名: Sayaka Tadaki, Hiroki Matsui, Hiroaki Sunaga, Yogi Umbarawan, Nozomi Furukawa, Tatsuya Iso, Norimichi Koitabashi, Takashi Matsuzaka, Hitoshi Shimano, Tomoyuki Yokoyama, Masahiko Kurabayashi.
  • 学会等名: 第83回日本循環器学会総会・学術集会
• [学会発表] DPP-4 inhibitor, Vildagliptin, induce FGF21 expression through AMPK-Sirt1 signaling in non-diabetic mice heart. (2019)
  • 著者名/発表者名: Nozomi Furukawa, Norimichi Koitabashi, Hiroaki Sunaga, Hiroki Matsui, Tomoyuki Yokoyama, Masahiko Kurabayashi
  • 学会等名: 第83回日本循環器学会総会・学術集会
• [学会発表] Genetic deletion of fatty acid synthase in vascular smooth muscle cell ameliorates monocrotaline-induced PAH in mice (2019)
  • 著者名/発表者名: Satoko Furukawa, Hiroki Matsui, Hiroaki Sunaga, Nozomi Furukawa, Noromichi Koitabashi, Tatsuya Iso, Tomoyuki Yokoyama, Masahiko Kurabayashi
  • 学会等名: 第83回日本循環器学会総会・学術集会
• [学会発表] 脂肪酸組成および脂肪酸伸長酵素Elovl6が心肥大・心不全の病態に及ぼす影響 (2018)
  • 著者名/発表者名: 松井 弘樹, 須永 浩章, Yogi Umbarawan, 忠木 沙耶香、磯 達也, 小板橋 紀通、 松坂 賢、島野 仁、倉林 正彦, 横山 知行
  • 学会等名: 第25回日本未病システム学会学術総会
• [学会発表] Genetic deletion of Elovl6 in cardiac myocytes suppresses pressure overload-induced cardiac hypertrophy and remodeling through activation of AMPK-KLF4 signaling. (2018)
  • 著者名/発表者名: Hiroki Matsui, Hiroaki Sunaga, Yogi Umbarawan, Tatsuya Iso, Norimichi Koitabashi, Takashi Matsuzaka, Hitoshi Shimano, Tomoyuki Yokoyama, Masahiko Kurabayashi.
  • 学会等名: American Heart Association Scientific Session 2018
  • 国際学会
• [学会発表] Elevation of serum fibroblast growth factor 21 in patients with acute myocardial infarction: A potential role of AMPK activation following sympathetic overdrive. (2018)
  • 著者名/発表者名: Hiroaki Sunaga, Norimichi Koitabashi, Hiroki Matsui, Tatsuya Iso, Tomoyuki Yokoyama, Masahiko Kurabayashi
  • 学会等名: American Heart Association Scientific Session 2018
  • 国際学会
• [学会発表] Sacubitril/Valsartan Improves Passive Myocardial Stiffness Associated with Titin Phosphorylation in diabetic Mice Heart. (2018)
  • 著者名/発表者名: Nozomi Furukawa, Norimichi Koitabashi, Hiroki Matsui, Yogi Umbarawan, Tomoyuki Yokoyama, Masahiko Kurabayashi
  • 学会等名: American Heart Association Scientific Session 2018
  • 国際学会
• [備考] 群馬大学大学院保健学研究科 生体情報検査科学講座 横山・松井研究室
  • URL: http://heart.health.gunma-u.ac.jp