研究課題
悪性中皮腫では特徴的な遺伝子変異が知られている。第一はINK4A/ARF領域の欠損であるが、その一方で同領域にコードされる遺伝子の下流に位置するp53がん抑制遺伝子は野生型である。また第二はNF2とその関連遺伝子群の変異で、この変異はHippo経路の異常に関連する。第一の変異はp53分子の分解亢進によるp53経路の機能的な失活、さらに、Rb分子の持続的な活性化に繋がり、第二の変異は低分子G蛋白、focal adhesion kinase (FAK)、およびAMPK-mTOR経路の亢進を誘導する。そこで、この遺伝子異常の基づく治療法開発に資する検討を行った。第一の異常については、内因性のp53分子の安定化をMDM2阻害剤処理、あるいは外因性に野生型p53を発現するアデノウイルスの感染で検討し、さらには両者の併用をしたところ、p53発現上昇によって細胞周期の停止がおこりp53経路の再活性化によって細胞死が誘導されることが判明した。このとき、p53発現上昇によりアデノウイルスの転写発現が増強することを見出した。ただし、上記の事柄はp53遺伝子が野生型の場合のみでおこり、変異型の細胞では観察されなかった。第二の異常に関しては、阻害剤による細胞傷害活性を検討した。低分子G蛋白についてはbisphosphonate製剤、FAKについてはdefactinib、AMPK-mTOR経路についてはcompound Cおよびrapamycinを使用したが、これらの抗腫瘍活性はNF2遺伝子の変異とは直接的に関連しなかった。しかし、FAK阻害剤は内因性p53発現を上昇させ、またMDM2阻害剤による内因性p53発現上昇はFAKリン酸化を誘導していた。すなわちp53経路とHippo経路にはクロストークが存在することが想定された。
すべて 2018
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Oncotarget
巻: 9 ページ: 26130-26143
https://doi.org/10.18632/oncotarget.25452
