2019 年度研究成果報告書

糸球体内皮細胞の恒常性維持に関わる新規シグナル伝達経路の解明

研究課題

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研究課題/領域番号	16K09613
研究種目	基盤研究(C)
配分区分	基金
応募区分	一般
研究分野	腎臓内科学
研究機関	京都大学
研究代表者	松原雄京都大学, 医学研究科, 講師 (90422964)
研究期間 (年度)	2016-04-01 – 2020-03-31
キーワード	糸球体硬化
研究成果の概要	腎障害の終末像である糸球体硬化の特徴は細胞外基質増生である。我々は、これまで、転写因子Smad1が糸球体の細胞外基質増生を制御し、その上流因子BMP4中和抗体の投与で細胞外基質増生が抑制されることを示した。今回は、これらの現象をより詳細に解析した。まず、糖尿病マウスへのBMP4中和抗体投与では、糸球体へのFibronectin沈着と蛋白尿の増加が認められた。また誘導型Smad1欠損マウスを確立して、実験腎炎を惹起した結果、腎炎でも細胞外基質増生抑制を確認できた。さらに、誘導型Smad1欠損マウスは12週では表現型を認めなかったが、36週経過後には、糸球体内皮障害を疑う所見を認めるようになった。
自由記述の分野	腎臓内科学
研究成果の学術的意義や社会的意義	本研究結果により、BMP4-Smad1シグナルは糸球体硬化の治療標的となることが判明したが、我々のBMP4中和抗体投与では、糸球体Fibronectin沈着と蛋白尿の増加という有害事象が発生した。In vitroで検証により、この機序は本抗体の持つBMP7抑制作用と考えられた。しかし、BMP4の受容体であるALK3の阻害薬dorsomorphinを用いた結果から、BMP4シグナルの創薬応用として、ALK3が新たな治療標的となる可能性も示唆された。さらに、誘導型Smad1欠損マウスの検討から、Smad1が糸球体細胞外基質の制御のみならず、糸球体内皮細胞の恒常性にも関与している可能性が示唆された。