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2018 年度 実績報告書

DNA損傷応答制御による慢性腎臓病の治療法開発

研究課題

研究課題/領域番号 16K09620
研究機関徳島大学

研究代表者

岸 誠司  徳島大学, 病院, 助教 (10519507)

研究分担者 長井 幸二郎  徳島大学, 病院, 講師 (40542048)
研究期間 (年度) 2016-04-01 – 2019-03-31
キーワード慢性腎臓病 / 線維化 / 臓器老化 / DNA損傷
研究実績の概要

DNA損傷は変異蛋白産生の原因となり場合によっては細胞の癌化や機能不全を引き起こし、細胞レベルでの老化との関連も知られているが、臓器機能低下につながる線維化との関係は明らかになっていない。そこで、我々はDNA損傷に対する防御機構であるDNA損傷応答機構(DDR)に注目し、DDRの最上流で機能するATM and Rad 3-related (ATR) に注目して研究を進めた。
そこでDDRによって維持されるゲノムDNAホメオスターシス維持機構が腎臓病に及ぼす影響を明らかにするため、動物モデル(遺伝子改変マウス)に種々の腎障害を作成し解析、ヒト腎生検検体を免疫染色にて解析、さらにヒト多能性幹細胞由来の腎臓オルガノイド解析、の3つの大きな実験をすることでを総合的に評価した。
マウスモデルにおいて、虚血再灌流、薬剤性さらに閉塞性の3種類の腎障害モデルを作成したところ、ATR機能欠失は結果として障害後の近位尿細管上皮細胞のDNA損傷を増幅させることが明らかとなった。その転帰として、急性腎障害は重症化し死亡率が上昇した。また生存した場合にも慢性腎臓病への移行が見られ、腎機能や腎予後と関連するパラメーターである腎間質線維化の増悪が認められた。
またヒト腎臓病でもDNA損傷の関与が明らかになり、ATRの活性化とDNA障害の程度は逆相関していることが明らかとなった。ヒト多能性幹細胞由来のオルガノイドでも同様の現象を確認できた。つまり、初期段階でのDNA障害に対する機構はより重度のDNA障害を防ぐべく機能しており、腎臓病に対して保護的に働いていると考えられた。つまりDDR調節が腎機能の治療標的となり得ると考えられた。
この結果は第61回日本腎臓学会総会、アメリカ腎臓学会にて報告し、現在学術誌に論文投稿中である。

  • 研究成果

    (5件)

すべて 2018 その他

すべて 学会発表 (2件) (うち国際学会 1件) 備考 (3件)

  • [学会発表] Disruption of genome maintenance mechanisms in renal proximal tubular epithelial cells exacerbates kidney fibrosis2018

    • 著者名/発表者名
      岸 誠司
    • 学会等名
      日本腎臓学会 第61回日本腎臓学会学術総会
  • [学会発表] Proximal Tubule ATR in Humans and Mice Is a Key Regulator of the DNA Repair Response Protecting the Kidney Against Maladaptive Repair and Fibrosis After Tubular Injury2018

    • 著者名/発表者名
      Seiji Kishi, Craig Brooks, Takaharu Ichimura, Kenji NIshimura, Ryuji Morizane, Joseph Bonventre
    • 学会等名
      Kidney week 2018
    • 国際学会
  • [備考] 教員表彰 病院検査部 岸 誠司 助教

    • URL

      https://www.tokushima-u.ac.jp/research/researcher/

  • [備考] 第61回日本腎臓学会学術総会会長賞

    • URL

      https://www.tokushima-hosp.jp/topic/topic.html?topics_news_id=1116&news_year=2018

  • [備考] Best English Presentation Award

    • URL

      https://www.tokushima-hosp.jp/topic/topic.html?topics_news_id=1116&news_year=2018

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公開日: 2019-12-27  

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