慢性腎不全における時計遺伝子DEC1の発現異常が日内リズムに及ぼす影響

2018 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 16K09624
• 研究機関: 和歌山県立医科大学
• 研究代表者: 佐藤 冬樹 和歌山県立医科大学, 医学部, 講師 (60400131)
• 研究分担者: 向阪 彰 和歌山県立医科大学, 医学部, 准教授 (00458051) ; 村垣 泰光 和歌山県立医科大学, 医学部, 教授 (40190904) ; 藤本 勝巳 広島大学, 医歯薬保健学研究科(歯), 助教 (40294566)
• 研究期間 (年度): 2016-04-01 – 2019-03-31
• キーワード: 慢性腎不全 / 時計遺伝子 / DEC1 / 線維化 / 日内リズム

研究実績の概要

申請者は、転写因子DEC1(Differentiated embryo chondrocyte gene1)が時計遺伝子であることを発見し、DEC1の発現異常が様々な生理現象に関与することを報告してきた。本研究の目的は以下の2点である。1. 慢性腎不全における時計遺伝子DEC1の発現様式を解析する　2. 高リン血症におけるDEC1の発現意義を明らかにすることで、慢性腎不全におけるDEC1の発現異常が日内リズムに及ぼす影響を解明することである。研究成果として、慢性腎不全モデルマウスで、日内リズムの異常が見られた。さらに、このモデルマウスの腎では、コントロールマウスと比べてDEC1や時計遺伝子の発現が変動していた。このことより慢性腎不全がマウスの睡眠障害に影響し、時計遺伝子を介して日内リズムの異常を起こしていることが示唆された。尿細管上皮細胞(NRK-52E、HK-2)に、高濃度のリン（2-3 mM）を処理し、24, 48, 72時間後にタンパク質やmRNAを抽出し、DEC1やαSMAの発現をreal-time PCRやウエスタン・ブロットにて解析した。αSMA発現は上昇したが、DEC1発現は低下した。DEC1発現制御でαSMA発現が変動するか培養細胞で検討したが、明らかな変動は見られず、間接的に制御していることが考えられた。これらのことより、DEC1は慢性腎不全の進展に関わる重要な因子であり、日内リズムと慢性腎不全をクロストークする分子であることが示唆された。

研究成果

• [雑誌論文] Smad3 suppresses epithelial cell migration and proliferation via the clock gene Dec1, which negatively regulates the expression of clock genes Dec2 and Per1 (2019)
  • 著者名/発表者名: Sato F, Otsuka T, Kohsaka A, Le TH, Bhawal UK, Muragaki Y
  • 雑誌名: Am J Pathol 巻: 189 ページ: 773-783
  • DOI: 10.1016/j.ajpath.2019.01.006.
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Transcription factor DEC1 is required for maximal experimentally induced periodontal inflammation (2018)
  • 著者名/発表者名: Zhang F, Kim I, Kobayashi R, Hamada N, Sato F, Bhawal UK
  • 雑誌名: J Periodontal Res 巻: 53 ページ: 883-893
  • DOI: 10.1111/jre.12578
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Potential roles of Dec and Bmal1 genes in interconnecting circadian clock and energy metabolism (2018)
  • 著者名/発表者名: Sato F, Kohsaka A, Muragaki Y
  • 雑誌名: Int J Mol Sci 巻: 19 ページ: 781
  • DOI: 10.3390/ijms19030781.
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Impact of heart-specific disruption of the circadian clock on systemic glucose metabolism in mice (2018)
  • 著者名/発表者名: Nakao T, Kohsaka A, Otsuka T, Thein LZ, Le HT, Waki H, Gouraud SS, Ihara H, Nakanishi M, Sato F, Muragaki Y, Maeda M
  • 雑誌名: Chronobiol Int 巻: 35 ページ: 499-510
  • DOI: 10.1080/07420528.2017.1415922.
  • 査読あり / 国際共著
• [学会発表] 腎臓原発の血管肉腫を含む四重癌の一剖検例 (2018)
  • 著者名/発表者名: 佐藤冬樹, 尾崎敬, 村垣泰光
  • 学会等名: 第107回日本病理学会総会
• [学会発表] Clock genes DEC1 and BMAL1 regulate the expression of stem cell marker genes Sox2 and c-Myc in cervical cancer (2018)
  • 著者名/発表者名: Sato F, Muragaki Y
  • 学会等名: AACR
  • 国際学会
• [学会発表] サイトケラチン14とサイトケラチン17は、膵癌の浸潤部の微小集塊の局所で発現している (2018)
  • 著者名/発表者名: 森康介, 佐藤冬樹, 及川恒輔, 村垣泰光
  • 学会等名: 第77回日本癌学会学術総会