| 研究課題/領域番号 |
16K09640
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| 研究機関 | 東京大学 |
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研究代表者 |
堀田 晶子 東京大学, 医学部附属病院, 助教 (20534895)
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| 研究分担者 |
中村 元信 東京大学, 医学部附属病院, 助教 (40459524)
山崎 修 帝京大学, 医学部, 講師 (80757229)
鈴木 正志 東京学芸大学, 保健管理センター, 教授 (90595662)
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| 研究期間 (年度) |
2016-04-01 – 2019-03-31
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| キーワード | 近位尿細管 / WNK1 / NBCe1 / siRNA / ナトリウム再吸収 / OSR1/SPAK |
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| 研究実績の概要 |
H28年度は主に近位尿細管(PT)のNa輸送活性化に関わる各輸送体，情報伝達系等の要素が，With-No-Lysine kinase 1 (WNK1)およびWNK1関連系路の構成因子から受ける影響を検索し，WNK1/OSR1/SPAK系路は，PTのNa輸送調節における異なるシグナル経路を収斂するmaster regulatorである可能性を見出した。
H29年度はWNK1/OSR1/SPAK系路の詳細を検討し，ラットおよびヒト腎癌症例から摘出したPTにおいてWNK1/OSR1系路がインスリン/Akt，チアゾリジン/PPARγ/ERK，アンジオテンシンII(AngII)/NO/ERKなど異なる刺激系路を収斂することを確認した。
H30年度は他のWNKサブファミリー，WNK3の関与について検索した。単離したWistarラットPTに，overnightでWNK1もしくはWNK3に対するsiRNA処理を行いピオグリタゾン(Pio)もしくはAngIIによるNBCe1活性の変化を確認したところ，WNK1に対しsiRNA処理を行ったPTではPio・AngIIのNBCe1活性亢進作用がほぼ完全に抑制されたのに対し，WNK3に対しsiRNA処理を行ったPTでは，Pio・AngIIのNBCe1活性亢進作用は抑制されなかった。
また，ラットおよびヒトの腎皮質において，OSR1/SPAK阻害剤ClosantelはAktリン酸化への影響を与えずにPio・AngIIによるOSR1/SPAKのリン酸化を阻害した。
以上より，PTでは種を超えてWNK1/OSR1系路がOSR1リン酸化を介してインスリン，チアゾリジン，AngIIなど異なるNa輸送triggerによる刺激経路を収斂すること，他のWNKサブファミリー，WNK3の関与は否定的であることが示唆され，WNK1が新規降圧療法の開発目標となる可能性が示唆された。
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