腎障害時における骨由来新規腎リン利尿因子であるFGF23代謝調節機構の研究

2018 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 16K09652
• 研究機関: 和歌山県立医科大学
• 研究代表者: 重松 隆 和歌山県立医科大学, 医学部, 教授 (30187348)
• 研究分担者: 大矢 昌樹 和歌山県立医科大学, 医学部, 講師 (90550301)
• 研究期間 (年度): 2016-10-21 – 2019-03-31
• キーワード: FGF 23 / 骨芽細胞 / 骨細胞 / 活性型ビタミンD / 活性型ビタミンD受容体

研究実績の概要

リン利尿因子であるFibroblast Growth Factor 23（FGF23）は骨組織にて、リン負荷により刺激され、活性型ビタミンDがより強力にFGF23の産生を刺激することを報告している。今回、骨組織を構成する細胞のうちの成熟骨芽細胞または前期骨細胞がFGF23の再生部位であることを見出した。
前骨芽細胞のCell LineであるMC3T3-E1細胞を、β-グリセロリン酸＋アスコルビン酸添加にて骨細胞へ分化誘導をかけ、細胞培養を続け7日目と14日目に骨芽細胞マーカーと骨細胞マーカーを検討した。７日目には骨芽細胞マーカーのKeratocan遺伝子の発現が減少し、14日目には骨細胞のマーカーであるScrelostin遺伝子が増強していた。以後は14日培養の骨細胞様細胞にて、各種活性型ビタミンDを用いてFGF23産生の刺激実験を行なった。この結果、活性型ビタミンDであるCalcitriolのみならず、前駆体である25(OH)D3と活性型ビタミンDアナログであるParicalcitol, Maxacalcitol, Falecalcitol, EldecalcitolでもFGF23産生は刺激されることが明らかにした。
骨細胞様細胞におけるFGF23産生促進は、個々のビタミンD化合物固有の作用ではなく、Class Effectが示唆される結果であった。このため活性型ビタミンDアナログによる骨細胞様細胞におけるFGF23産生が活性型ビタミンD受容体（VDR）を介するか否かを検討するために14日培養の骨細胞様細胞にてVDRのKnock Downを行ったところ、活性型ビタミンDによる骨細胞様細胞におけるFGF23産生が抑制される結果であった。このことから、活性型ビタミンDによる骨細胞様細胞におけるFGF23産生はVDRを介したClass Effectであることが判明した。

研究成果

• [雑誌論文] Effects of the intravenous calcimimetic etelcalcetide on bone turnover and serum fibroblast growth factor 23: post-hoc analysis of an open-label study. (2018)
  • 著者名/発表者名: Takashi Shigematsu, Masafumi Fukagawa, Keitaro Yokoyama, Takashi Akiba, Akifumi Fujii, Motoi Odani, Tadao Akizawa
  • 雑誌名: Clinical Therapeutics 巻: 40 ページ: 2099-2111
  • DOI: 10.1016/j.clinthera.2018.10.016
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Intravenous maxacalcitol therapy correlates with serum fibroblast growth factor 23 levels in hemodialysis patients independent of serum phosphate or calcium levels (2018)
  • 著者名/発表者名: Masaki Ohya,* Mitsuru Yashiro, Tomohiro Sonou, Kouji Okuda, Toru Mima, Yoshinori Tone, Shigeo Negi, Yasushi Saika, Takashi Shigematsu
  • 雑誌名: Contrib Nephrol. 巻: 196 ページ: 44-51
  • DOI: 10.1159/000485696
  • 査読あり
• [雑誌論文] Dietary changes involving Bifidobacterium longum and other nutrients delays CKD progression. (2018)
  • 著者名/発表者名: Yuko Iwashita, Masaki Ohya (Corresponding Author), Mitsuru Yashiro, Tomohiro Sonou, Kazuki Kawakami, Yuri Nakashima, Takuro Yano, Yu Iwashita, Toru Mima, Shigeo Negi,
  • 雑誌名: Am J Nephrol 巻: 47 ページ: 325-332
  • DOI: 10.1159/000488947
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] FGF23 modulates the effects of erythropoietin on gene expression in renal epithelial cells. (2018)
  • 著者名/発表者名: Mitsuru Yashiro, Masaki Ohya, Toru Mima, Yumi Ueda, Yuri Nakashima, Kazuki Kawakami, Yohei Ishizawa, Shuto Yamamoto, Sou Kobayashi, Takurou Yano, Yusuke Tanaka, Kouji Okuda, Tomohiro Sonou, Tomohiro Shoshihara, Yuko Iwashita, Yu Iwashita, Kouichi Tatsuta, Ryo Matoba, Shigeo Negi, Takashi Shigematsu
  • 雑誌名: Int. J. Nephrol. Renovasc. Dis 巻: 11 ページ: 126-136
  • DOI: https://doi.org/10.2147/IJNRD.S158422
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] FGF23-Klotho axis involving B cell immune response and possibly causing for ESRD patients as immunocompromised hosts. (2018)
  • 著者名/発表者名: Toru Mima, Yuri Nakashima, Masaki Ohya, Mitsuru Yashiro, Kazuki Kawakami, Shigeo Negi, Takashi Shigematsu
  • 学会等名: ISN Frontiers Meetings 2018.
  • 国際学会
• [学会発表] 1,25-Dihydroxyvitamin D Stimulation Increases FGF23 Expression in Calcified Vessels Under High Phosphate Condition (2018)
  • 著者名/発表者名: Masaki Ohya, Kazuki Kawakami, Tomohiro Sonou, Mitsuru Yashiro, Toru Mima, Shigeo Negi, Takashi Shigematsu.
  • 学会等名: ASN Kidney Week 2018.
  • 国際学会
• [学会発表] Crosstalk between FGF23 and erythropoietin signaling in renal tubule epithelial cells. (2018)
  • 著者名/発表者名: Mitsuru Yashiro, Toru Mima, Masaki Ohya, Yuri Nakashima, Shigeo Negi, Takashi Shigematsu
  • 学会等名: ISN Frontiers Meetings 2018.
  • 国際学会
• [学会発表] FGF23とビタミンD～石灰化血管におけるビタミンD 刺激によるFGF23産生～ (2018)
  • 著者名/発表者名: 大矢昌樹・河上和紀・重松隆
  • 学会等名: 第63回日本透析医学会学術集会・総会 ワークショップ
  • 招待講演