非翻訳リピート伸長による脊髄小脳失調症の病態解明と治療開発

2017 年度 実施状況報告書

• 研究課題/領域番号: 16K09665
• 研究機関: 群馬大学
• 研究代表者: 池田 佳生 群馬大学, 大学院医学系研究科, 教授 (00282400)
• 研究期間 (年度): 2016-04-01 – 2019-03-31
• キーワード: 脊髄小脳失調症 / 脊髄小脳変性症 / マイクロサテライト・リピート / RNA foci / RAN translation / SCA8 / SCA36 / 病態修飾治療

研究実績の概要

非翻訳領域に存在するマイクロサテライト・リピート伸長を原因とする遺伝性脊髄小脳変性症であるSCA8、SCA36の根本的治療法開発へ向け、前年度までに作成した、各々の伸長リピート変異を導入した培養細胞モデルを用いて分子病態解析を行った。これらの伸長リピートを導入した培養細胞モデルでは、非伸長リピートを導入したコントロール培養細胞に比べて高度の細胞死が誘導された。
RNA gain-of-functionの病態に関するマーカーである伸長リピート転写物由来のRNA fociおよび、RANT (repeat-associated non-AUG translation)によるprotein gain-of-functionの病態に関するマーカーである、RANT由来homopolymer/dipeptide repeat蛋白の各培養細胞モデル内の存在様式について、イメージアナライザーを用いて自動計測を行った。平成29年度は、これらの病態を修飾すると想定される候補化合物、また病態に関連すると想定される蛋白のsiRNAの病態抑止効果について検討を行った。その結果、SCA8、SCA36の各培養細胞モデルにおけるRNA foci形成の抑制効果を確認した。平成30年度は、これらの候補治療の細胞死抑制効果や毒性についても検討を進め、臨床的有用性が期待できる候補治療となり得るかどうか、さらに検討を進める予定である。

現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

平成28年度までに作成したSCA8、SCA36の伸長リピート変異を導入した培養細胞モデルを用いて候補治療の検討を行い、それらの効果について結果を得ることができているため。

今後の研究の推進方策

培養細胞モデル作成のためにクローニングを行った、SCA8、SCA36の伸長リピート変異を利用したマウスモデル作成に着手する。また、平成29年度に結果が得られた候補治療に関して、臨床的有用性が期待できるかどうか、さらに検討を進める。

研究成果

• [雑誌論文] Mutations in bassoon in individuals with familial and sporadic progressive supranuclear palsy-like syndrome (2018)
  • 著者名/発表者名: Yabe I, Yaguchi H, Kato Y, Miki Y, Takahashi H, Tanikawa S, Shirai S, Takahashi I, Kimura M, Hama Y, Matsushima M, Fujioka S, Kano T, Watanabe M, Nakagawa S, Kunieda Y, Ikeda Y, Hasegawa M, Nishihara H, Ohtsuka T, Tanaka S, Tsuboi Y, Hatakeyama S, Wakabayashi K, Sasaki H.
  • 雑誌名: Sci Rep 巻: 8 ページ: 819
  • DOI: 10.1038/s41598-018-19198-0
  • 査読あり
• [雑誌論文] Response to the letter to the editor regarding an article “Bilateral striatal necrosis caused by a founder mitochondrial 14459G>A mutation in two independent Japanese families” (2017)
  • 著者名/発表者名: Hirayanagi Kimitoshi、Ikeda Yoshio
  • 雑誌名: J Neurol Sci 巻: 380 ページ: 283～284
  • DOI: 10.1016/j.jns.2017.07.005
  • 査読あり
• [雑誌論文] Bilateral striatal necrosis caused by a founder mitochondrial 14459G > A mutation in two independent Japanese families (2017)
  • 著者名/発表者名: Hirayanagi Kimitoshi、Okamoto Yuji、Takai Eriko、Ishizawa Kunihiko、Makioka Kouki、Fujita Yukio、Kaneko Yuka、Tanaka Makoto、Takashima Hiroshi、Ikeda Yoshio
  • 雑誌名: J Neurol Sci 巻: 378 ページ: 177～181
  • DOI: 10.1016/j.jns.2017.05.015
  • 査読あり
• [雑誌論文] Novel GBE1 mutation in a Japanese family with adult polyglucosan body disease. (2017)
  • 著者名/発表者名: Harigaya Y, Matsukawa T, Fujita Y, Mizushima K, Ishiura H, Mitsui J, Morishita S, Shoji M, Ikeda Y, Tsuji S.
  • 雑誌名: Neurol Genet 巻: 3 ページ: e138～e138
  • DOI: 10.1212/NXG.0000000000000138
  • 査読あり
• [雑誌論文] Identification of novel SNORD118 mutations in seven patients with leukoencephalopathy with brain calcifications and cysts (2017)
  • 著者名/発表者名: Iwama K, Mizuguchi T, Takanashi JI, Shibayama H, Shichiji M, Ito S, Oguni H, Yamamoto T, Sekine A, Nagamine S, Ikeda Y, Nishida H, Kumada S, Yoshida T, Awaya T, Tanaka R, Chikuchi R, Niwa H, Oka YI, Miyatake S, Nakashima M, Takata A, Miyake N, Ito S, Saitsu H, Matsumoto N.
  • 雑誌名: Clin Genet 巻: 92 ページ: 180～187
  • DOI: 10.1111/cge.12991
  • 査読あり
• [雑誌論文] An analysis of prognostic factors after percutaneous endoscopic gastrostomy placement in Japanese patients with amyotrophic lateral sclerosis (2017)
  • 著者名/発表者名: Nagashima Kazuaki、Furuta Natsumi、Makioka Kouki、Fujita Yukio、Ikeda Masaki、Ikeda Yoshio
  • 雑誌名: J Neurol Sci 巻: 376 ページ: 202～205
  • DOI: 10.1016/j.jns.2017.03.029
  • 査読あり
• [図書] Annual Review 神経 2018：遺伝性脊髄小脳変性症分子病態の最新トピックス. (2018)
  • 著者名/発表者名: 池田佳生
  • 総ページ数: 10
  • 出版者: 中外医学社
• [備考] 研究紹介：脊髄小脳変性症の分子病態解明と治療開発研究
  • URL: http://neurology.dept.med.gunma-u.ac.jp/class/kenkyu%20shokai%20yoshio%20ikeda.html