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神経細胞がその恒常性を維持していく為の重要な機能の一つにオートファジーと呼ばれる細胞機能が有る。オートファジーとは、リソソームを利用し自己構成成分を分解するマシナリーであり、神経細胞内に蓄積する異常タンパク質の除去などに関わっている。哺乳動物のオートファジー機構には、Atg5やAtg7等の分子を必要とするオートファジーと、Atg5/Atg7に依存しない新しいタイプのオートファジーが存在する。本研究では、後者のオートファジーの神経変性疾患に対する影響を明らかにすることを目標としている。
本年度は、Atg5を欠損させたNeuro2a細胞とAag4(alternative autophagy gene-4:新規オートファジー実行分子)を欠損させたNeuro2a細胞作製し、ポリグルタミンやシヌクレインなど様々な神経変性疾患関連分子を発現させ、その分解効率を検討した。その結果、どちらのオートファジーもこれらの分子の蓄積を改善できることが明らかとなった。さらに、約100種類の新規オートファジー誘導化合物の中から、ポリグルタミンを特異的に分解できる化合物の同定に成功した。
また、神経特異的にAag4分子を欠損させたマウスを作製し、その表現型や病理像を検討した。その結果、Atg5依存的オートファジーは正常に誘導されていること、発生期の異常は認められないこと、生後8週間頃より運動機能に変調が生じるマウスが出現すること、神経細胞に異常タンパク質が蓄積し、一部には脱落変性が生じていること、が明らかとなった。
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