封入体筋炎の治療戦略を切り拓くための新たなモデルマウスの開発と治療法の探索

2018 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 16K09674
• 研究機関: 熊本大学
• 研究代表者: 山下 賢 熊本大学, 大学院生命科学研究部(医), 准教授 (20457592)
• 研究期間 (年度): 2016-04-01 – 2019-03-31
• キーワード: 封入体筋炎 / TDP-43 / ミトコンドリア / Tubular aggregate / NT5C1A

研究実績の概要

孤発性封入体筋炎（sIBM）は、高齢者に頻発する炎症性筋疾患である。本疾患は、炎症性筋疾患に分類されると同時に筋変性疾患の性質も有しており、アルツハイマー病や筋萎縮性側索硬化症（ALS）などの神経変性疾患と共通する病態の関与が予想される。本研究では、本患者の骨格筋形質内にTDP-43が異常沈着することに着目し、骨格筋特異的TDP-43発現マウスを作製し、sIBM患者に類似の筋病理学的変化や運動機能の低下の有無を評価するとともに、本マウスの筋変性の病態メカニズムを解明することを目的とする。CK８プロモーター下に野生型TDP-43を発現するトランスジェニックマウスを作製すると、血清中筋逸脱酵素の上昇と、筋線維の大小不同、TDP-43の筋線維内凝集、Tubular aggregateなどの筋病理学的変化を認めた。また変性筋線維を摘出し、網羅的プロテオミクス解析を行うと、カルシウム恒常性を制御するSR/ER局在蛋白とともにNT5C1Aが高頻度に検出された。電子顕微鏡による観察では、変性筋内に異常な自己貪食空胞と傷害されたミトコンドリアを認めた。また変性筋を用いた生化学的解析より、断片化TDP-43はミトコンドリア内に局在する可能性が示された。しかし本マウスではsIBMに特徴的な病理変化は見出せなかった。TDP-43を骨格筋内に過剰発現することで、カルシウムの恒常性が破綻し筋変性をもたらすことから、骨格筋内のTDP-43凝集が一次的に筋毒性を発揮することを明らかにした。またNT5C1Aは、近年sIBM患者血清中に見出されている自己抗体の標的蛋白であり、TDP-43とNT5C1Aは相互作用を示し、何らかの機序で抗原提示される可能性が示された。さらに断片化したTDP-43はミトコンドリア内部に局在することから、ミトコンドリア機能障害が本マウスにおける筋変性に関与することも示唆された。

研究成果

• [雑誌論文] Assessment of oropharyngeal swallowing dysfunction in myasthenia gravis patients presenting with difficulty in swallowing (2019)
  • 著者名/発表者名: Kumai Yoshihiko、Miyamoto Takumi、Matsubara Keigo、Samejima Yasuhiro、Yamashita Satoshi、Ando Yukio、Orita Yorihisa
  • 雑誌名: Auris Nasus Larynx 巻: 46 ページ: 390～396
  • DOI: 10.1016/j.anl.2018.10.004
  • 査読あり
• [雑誌論文] Impact of major earthquakes on Parkinson’s disease (2019)
  • 著者名/発表者名: Kurisaki Ryoichi、Ueyama Hidetsugu、Maeda Yasushi、Sakamoto Tetsuro、Nakahara Keiichi、Nakane Shunya、Yamashita Satoshi、Ando Yukio
  • 雑誌名: Journal of Clinical Neuroscience 巻: 61 ページ: 130～135
  • DOI: 10.1016/j.jocn.2018.10.107
  • 査読あり
• [雑誌論文] Mitochondrial localization of PABPN1 in oculopharyngeal muscular dystrophy. (2019)
  • 著者名/発表者名: Tsukasa Doki, Satoshi Yamashita, Fan-Yan Wei, Kentaro Hara, Takahiro Yamamoto, Ziwei Zhang, Xiao Zhang, Nozomu Tawara, Hirotake Hino, Eiichiro Uyama, Takashi Kurashige, Hirofumi Maruyama, Kazuhito Tomizawa, Yukio Ando.
  • 雑誌名: Laboratory Investigation 巻: 印刷中 ページ: 印刷中
  • DOI: 10.1038/s41374-019-0243-8
  • 査読あり
• [雑誌論文] Muscle-dominant wild-type TDP-43 expression induces myopathological changes featuring tubular aggregates and TDP-43-positive inclusions (2018)
  • 著者名/発表者名: Tawara Nozomu、Yamashita Satoshi、Kawakami Kensuke、Kurashige Takashi、Zhang Ziwei、Tasaki Masayoshi、Yamamoto Yasuhiro、Nishikami Tomo、Doki Tsukasa、Zhang Xiao、Matsuo Yoshimasa、Kimura En、Tawara Akie、Maeda Yasushi、Hauschka Stephen D.、Maruyama Hirofumi、Ando Yukio
  • 雑誌名: Experimental Neurology 巻: 309 ページ: 169～180
  • DOI: 10.1016/j.expneurol.2018.08.006
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Long-term effects of edaravone on survival of patients with amyotrophic lateral sclerosis (2018)
  • 著者名/発表者名: Okada Masamitsu、Yamashita Satoshi、Ueyama Hidetsugu、Ishizaki Masatoshi、Maeda Yasushi、Ando Yukio
  • 雑誌名: eNeurologicalSci 巻: 11 ページ: 11～14
  • DOI: 10.1016/j.ensci.2018.05.001
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Tongue strength in patients with subacute myelo-optico-neuropathy (2018)
  • 著者名/発表者名: Yamashita Satoshi、Nakama Tatsuya、Ueda Mitsuharu、Honda Shoji、Kimura En、Konagaya Masaaki、Ando Yukio
  • 雑誌名: Journal of Clinical Neuroscience 巻: 47 ページ: 84～88
  • DOI: 10.1016/j.jocn.2017.10.007
  • 査読あり
• [雑誌論文] Cerebrotendinous xanthomatosis presenting with extensive cerebral cortex symptoms: A case report (2018)
  • 著者名/発表者名: Mukaino Akihiro、Tsuda Mayumi、Yamashita Satoshi、Kosaka Takayuki、Wada Kuniyasu、Ando Yukio
  • 雑誌名: Clinical Neurology and Neurosurgery 巻: 174 ページ: 217～219
  • DOI: 10.1016/j.clineuro.2018.09.028
  • 査読あり
• [雑誌論文] 増大特集 Antibody Update 2018 封入体筋炎と自己抗体 (2018)
  • 著者名/発表者名: 山下 賢、安東 由喜雄
  • 雑誌名: BRAIN and NERVE 巻: 70 ページ: 449～457
  • DOI: 10.11477/mf.1416201017
• [雑誌論文] Determination of cN1A Autoantibodies by Cell-Based Immunofluorescence Cytochemistry (2018)
  • 著者名/発表者名: Yamashita Satoshi、Tawara Nozomu
  • 雑誌名: Methods Mol. Biol. 巻: - ページ: 89～94
  • DOI: 10.1007/978-1-4939-8949-2_7
  • 査読あり
• [学会発表] Clinical differences between sporadic inclusion body myositis with and without intramuscular amyloid-like deposits. (2018)
  • 著者名/発表者名: Yamashita S., Ikeda T., Tawara N., Zhang X., Doki T., Matsuo Y., Zhang Z., Hara K., Ando Y.
  • 学会等名: The XVI International Symposium on Amyloidosis
  • 国際学会
• [学会発表] Intramyofiber amyloid deposits of transgenic mice overexpressing mutant Matrin 3 are involved in the pathogenesis of Vocal Cord Pharyngeal Distal Myopathy. (2018)
  • 著者名/発表者名: Hara K., Yamashita S., Zhang X., Tawara N., Doki T., Zhang Z., Matsuo Y., Nagai M., Ando Y.
  • 学会等名: The XVI International Symposium on Amyloidosis
  • 国際学会
• [学会発表] 封入体筋炎 (2018)
  • 著者名/発表者名: 山下 賢
  • 学会等名: 第59回日本神経学会総会
  • 招待講演
• [学会発表] Clinical characteristics of sporadic inclusion body myositis with anti-NT5C1A antibodies. (2018)
  • 著者名/発表者名: Yamashita S., Tawara N., Ikeda T., Zhang X., Doki T., Matsuo Y., Zhang Z., Hara K., Ando Y.
  • 学会等名: 第59回日本神経学会総会
• [学会発表] Generation of novel active immunization model of sporadic inclusion body myositis. (2018)
  • 著者名/発表者名: Tawara N., Yamashita S., Zhang Z., Zhang X., Hara K., Doki T., Matsuo Y., Nakane S., Ando Y.
  • 学会等名: 第59回日本神経学会総会
• [学会発表] Overexpression of mutant MATR3 recapitulates clinicopathological features of VCPDM and ALS in mice. (2018)
  • 著者名/発表者名: Zhang X., Yamashita S., Tawara N., Doki T., Hara K., Zhang Z., Ando Y.
  • 学会等名: 第59回日本神経学会総会
• [学会発表] Similarity of pathological features between patients with VCPDM and mice injected with AAV vectors. (2018)
  • 著者名/発表者名: Hara K., Zhang X., Yamashita S., Tawara N., Doki T., Zhang Z., Ando Y.
  • 学会等名: 第59回日本神経学会総会
• [学会発表] The relationship between myofiber necrosis and CD59 levels in immune mediated necrotizing myopathy. (2018)
  • 著者名/発表者名: Zhang Z., Yamashita S., Tawara N., Doki T., Zhang X., Hara K., Ando Y.
  • 学会等名: 第59回日本神経学会総会