| 研究課題/領域番号 |
16K09683
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| 研究機関 | 明治薬科大学 |
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研究代表者 |
紀 嘉浩 明治薬科大学, 薬学部, 講師 (80415140)
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| 研究期間 (年度) |
2016-04-01 – 2019-03-31
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| キーワード | ＡＬＳ / ポリグルタミン / タンパク質凝集 / リピート伸長 / C9orf72 / FTD / 神経変性疾患 |
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| 研究実績の概要 |
ALS/FTDとポリグルタミン病には奇妙な関係がある。ハンチントン病封入体の構成タンパク質として同定されたタンパク質が、その後ALS/FTDの変異遺伝子として見つかる例が繰り返されている。ハンチントン病の細胞内封入体には、UBQLN2、FUS/TLS、p62、OPTNなど、ALS/FTD関連のタンパク質が含まれる。一方、ポリグルタミン病原因遺伝子の一つであるATXN2のポリグルタミンの長さが、ALSのリスク因子となることも報告されている。これらの知見は、ALS/FTDと（少なくとも一部の）ポリグルタミン病の背後には何らかの共通した疾患関連因子群・疾患感受性分子経路が存在することを示唆し、それらはタンパク質凝集という現象において顕在化すると考えられる。これらの知見は、細胞内タンパク質凝集体に注目することで、複数の疾患に横断的に関わる重要タンパク質を効率的に発見できる可能性を示唆している。本研究では、ALS/FTDで高頻度に見られる変異であるC9orf72のリピート伸長変異を対象とし、伸長したリピートから生じるジペプチドリピートタンパク質と結合するタンパク質に注目する。このようなタンパク質は既に多種報告があるが、本研究では特に、ポリグルタミン病とも関連し得るタンパク質に焦点を当てる。
初年度では、GGGGCCリピートを培養細胞系で発現させ、各種ジペプチドリピート(DPR)タンパク質を凝集性を確認した。3種のDPR(GA,GR,GPリピート)のうち、GAリピートの凝集性が最も高く、その凝集体に集積するタンパク質を探索した。生化学的なアプローチと候補タンパク質を用いたアプローチを併用し、これまでのところ2種のタンパク質がGAリピートおよびポリグルタミン両者の新規結合タンパク質の候補として得られている。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
3: やや遅れている
理由
先行していた科研費課題「神経疾患関連RNA結合タンパク質FUS/TLSの機能欠損の影響」に関する論文の追加実験のために期間延長が発生し、その影響で本研究課題に遅れが生じた。ただし、上記の先行課題は本研究課題とも深く関連するため、延長により得られた知見は本課題にも有益であると考える。
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| 今後の研究の推進方策 |
上述のように若干の遅れがあるが、主に細胞および動物モデルの樹立に関わる部分である。これらは当初からやや長めの時間配分を計画に見積もっていたので、全体の研究推進に大きな影響はないと考える。従って、次年度は概ね当初の計画に追いつくように遂行していく方針である。
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| 次年度使用額が生じた理由 |
本課題に先行し、内容的に関連の深い科研費課題の延長の影響で、研究遂行がやや遅れたとともに、先行課題の一部の研究資材が本課題でも利用可能であり、研究費の使用額が抑えられたため。
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| 次年度使用額の使用計画 |
次年度使用額は主に遅れている研究内容の遂行に充て、翌年度分は当初予定していた研究の遂行に使用する。
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