認知症疾患におけるRho-ROCKシグナルの機能解明

2018 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 16K09684
• 研究機関: 藤田医科大学
• 研究代表者: 脇田 英明 藤田医科大学, 医学部, 教授 (80416172)
• 研究分担者: 水谷 謙明 藤田医科大学, 共同利用研究推進施設, 講師 (30351068)
• 研究期間 (年度): 2016-04-01 – 2019-03-31
• キーワード: 血管性認知症 / アルツハイマー型認知症 / Rho-kinase / 認知症モデル動物 / Rho / LIM-kinase

研究実績の概要

Rho-kinase (ROCK)は血管平滑筋の収縮弛緩、白血球の遊走、細胞接着などに関連する酵素で、脳虚血やアルツハイマー病を含む多くの神経疾患との関連が報告されている。本研究では、血管性認知症モデル動物およびアルツハイマー病モデル動物の解析によりRho-Rockシグナルの認知症における役割の解明を行った。血管性認知症モデル動物はラットの両側総頚動脈永久閉塞モデルおよびマウスの片側総頚動脈の閉塞モデルを用いた。アルツハイマー病モデル動物はAβの脳内蓄積を認めるTg2576マウスを用いた。平成28年度、29年度はRho-ROCKシグナルの認知症モデル動物脳における時間的・空間的プロファイリングを明らかにした。血管性認知症モデル動物では虚血性白質病変を生じる部位にROCK1、RhoB、LIM-kinase2陽性血管が増加していることを明らかにした。アルツハイマー病モデルマウスのTg2576マウスでは主要なAβ蓄積部位の海馬にROCK1、RhoB陽性血管、海馬周囲にLIM-kinase2陽性血管が増加することを明らかにした。
平成30年度は、ROCK阻害剤のFasudilを血管性認知症モデル動物に投与し、脳病変に与える影響を検討した。ラットの両側総頚動脈永久閉塞モデルの腹腔内にFasudilを投与し、虚血性大脳白質病変を生じる脳梁病変について検討した。Fasudilは、虚血性白質病変に対する保護効果を持つことを明らかにした。また、Fasudil投与にて白質病変内のROCK1、RhoB陽性血管数が減少することも明らかにした。Rho-ROCKシグナルが虚血性白質病変の成立機転に関与していることを明らかにした。また、アルツハイマー病モデルマウスの脳表にもROCK1陽性血管を認めることを明らかにし、アミロイド排出機序と、Rho-ROCKシグナルの関連を明らかにした。

研究成果

• [雑誌論文] Chronic cerebral hypoperfusion upregulates leptin receptor expression in astrocytes and tau phosphorylation in tau transgenic mice. (2019)
  • 著者名/発表者名: Shimada T, Shindo A, Matsuyama H, Yata K, Niwa A, Sasaki R, Ayaki T, Maki T, Wakita H, Tomimoto H.
  • 雑誌名: Neuroscience Letters 巻: 704 ページ: 133-140
  • DOI: 10.1016/j.neulet.2019.04.009.
  • 査読あり