| 研究課題/領域番号 |
16K09688
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| 研究機関 | 国立研究開発法人国立精神・神経医療研究センター |
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研究代表者 |
荒木 亘 国立研究開発法人国立精神・神経医療研究センター, 神経研究所, 室長 (60311429)
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| 研究期間 (年度) |
2016-04-01 – 2019-03-31
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| キーワード | 認知症 / アルツハイマー病 / アミロイドβ / βセクレターゼ / シナプス |
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| 研究実績の概要 |
アミロイドβタンパク質（Aβ）の集合体であるAβオリゴマーは、神経・シナプス毒性を持ち、アルツハイマー認知症（AD）の発症因子と考えられている。昨年度に引き続き、Aβオリゴマーにより引き起こされるシナプス異常、及びAβ生成プロテアーゼBACE1の発現増強のメカニズムに関する検討を継続した。
独自に樹立したラット初代培養神経細胞の実験モデル系において、神経細胞を比較的低濃度のAβ42オリゴマーで2～3日間処理した場合、シナプス特異タンパク質であるSynapsin I、SNAP-25、Spinophilinなどの局在部位が、シナプス様構造から細胞体、神経突起へと移行していることが観察された。これらのタンパク質の総発現レベルには変化がなかった。これらの知見から、Aβオリゴマーがシナプスの構造的破綻を引き起こすことが強く示唆された。
Aβオリゴマーが神経細胞毒性を引き起こす作用経路に関しては、代謝型グルタミン酸受容体経路に着目した研究を継続中である。
AβオリゴマーによるBACE1発現異常の分子機序に関連して、BACE1との結合性が予備的に示唆されたタンパク質について、免疫共沈実験などで検証したが、陽性所見が得られなかった。方針を転換し、オートファジー・リソソーム経路の変動の観点から、検討を進めることとした。また、ADモデルマウス（5XFADマウス）の脳組織中のBACE1のタンパク質発現についても検討し、発現増加を確認した。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
2: おおむね順調に進展している
理由
Aβオリゴマーのシナプス毒性メカニズムに関して、複数のシナプス関連タンパク質の異常の解析から、興味深い知見が得られた。BACE1に関する研究は、方針転換が必要であったが、研究全体の進捗はほぼ順調といえる。
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| 今後の研究の推進方策 |
Aβオリゴマーに起因するシナプス変性のメカニズムについては、H29年度までに得られた知見を基に、神経細胞内のシナプスタンパク質の挙動異常の実体を明確にするための研究を行う。その他については、方針に修正を加え、焦点を絞って研究を進める。
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| 次年度使用額が生じた理由 |
残額が非常に少額であり、適切な物品購入が難しく、次年度に繰り越すこととした。
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