新規病因遺伝子に基づく筋萎縮性側索硬化症の共通病態解明と治療基盤開発

2018 年度 研究成果報告書

• 研究課題/領域番号: 16K09689
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 神経内科学
• 研究機関: 国立研究開発法人国立精神・神経医療研究センター
• 研究代表者: 高橋 祐二 国立研究開発法人国立精神・神経医療研究センター, 病院, 部長 (00372392)
• 研究協力者: 長野 清一 ; 伊達 英俊 ; 齊藤 祐子 ; 松本 千尋
• 研究期間 (年度): 2016-04-01 – 2019-03-31
• キーワード: 筋萎縮性側索硬化症 / 運動神経細胞死 / ErbB4 / 軸索伸長 / コンディショナルノックアウトマウス / モデル動物

研究成果の概要

本研究の目的は、筋萎縮性側索硬化症の新規病因遺伝子産物ErbB4の機能障害が脊髄運動神経細胞死をもたらすメカニズムを解明することである。Neuro2A細胞において、変異型の細胞内局在異常・細胞生存率低下を確認した。マウス大脳皮質由来初代培養神経細胞において、核内移行型アイソフォームの軸索伸長効果が、変異型において消失していることを明らかにした。タモキシフェン依存性運動神経細胞特異的ErbB4コンディショナルノックアウトマウスを作成し、ErbB4の発現喪失が運動機能障害・脊髄運動神経細胞死をもたらすことをin vivoで検証した。以上期間内に研究は順調に進捗した。

自由記述の分野

神経内科学、分子遺伝学、分子生物学

研究成果の学術的意義や社会的意義

本研究によりErbB4の機能喪失というALSの新たな病態メカニズムが明らかになった。さらに、孤発性ALSの病態を反映した新たな動物モデルの作成に成功した。本動物モデルは孤発性ALSの病態解明に活用可能であり、変性過程を前向きに追跡することが可能な有用なモデルである。一方、ErbB4は受容体型チロシンリン酸化酵素であり、創薬ターゲットとしても有用な分子である。ALSの病態抑制治療を目指した創薬シーズの開発に向けて重要な知見が得られたと考えられる。