軸索内リボソーム機能障害による翻訳能低下に基づくALS/FTLD病態の統合的理解

2019 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 16K09690
• 研究機関: 大阪大学
• 研究代表者: 長野 清一 大阪大学, 医学系研究科, 准教授 (40362727)
• 研究分担者: 永井 義隆 大阪大学, 医学系研究科, 寄附講座教授 (60335354)
• 研究期間 (年度): 2016-04-01 – 2020-03-31
• キーワード: TDP-43 / mRNA / 軸索輸送 / 筋萎縮性側索硬化症 / 前頭側頭葉変性症 / リボソーム蛋白質 / 局所翻訳

研究実績の概要

筋萎縮性側索硬化症（ALS）およびユビキチン陽性封入体を伴う前頭側頭葉変性症（FTLD-U）ではRNA結合蛋白質であるTAR-DNA binding protein（TDP）-43が病変部位の神経細胞内に異常凝集、沈着することが知られている。本年度はTDP-43によるRp mRNAの軸索輸送に他のRNA結合蛋白質が関与しているか、TDP-43の機能障害による神経変性がRpの発現上昇により軽減されるか、を初代神経培養細胞、ヒトTDP-43過剰発現ショウジョウバエを用いた解析により検証した。マウス大脳皮質神経細胞においてRNA結合蛋白質の中でLa蛋白質は神経突起内でRp mRNAおよびTDP-43と最もよく共局在していた。TDP-43 shRNAプラスミドを導入した大脳皮質神経細胞では突起伸長障害がみられたが、各RpあるいはLa蛋白質のcDNAを共発現させると突起伸長が改善することが明らかとなった。ヒト野生型TDP-43を複眼で過剰発現するショウジョウバエでは複眼変性がみられたが、各Rpを複眼で過剰発現するショウジョウバエと交配させるとその複眼変性が軽減した。以上よりALS/FTLD-UにおいてTDP-43の局在変化・異常沈着に伴う神経変性機序として、同蛋白質によるRp mRNA軸索輸送の障害を介した同部位での局所蛋白質合成能の低下が関与することが考えられた。

研究成果

• [雑誌論文] Characteristic Features of FUS Inclusions in Spinal Motor Neurons of Sporadic Amyotrophic Lateral Sclerosis. (2020)
  • 著者名/発表者名: Ikenaka K, Ishigaki S, Iguchi Y, Kawai K, Fujioka Y, Yokoi S, Abdelhamid RF, Nagano S, Mochizuki H, Katsuno M, Sobue G.
  • 雑誌名: J Neuropathol Exp Neurol 巻: 79 ページ: 370-377
  • DOI: 10.1093/jnen/nlaa003
  • 査読あり
• [雑誌論文] Structurally distinct α-synuclein fibrils induce robust parkinsonian pathology. (2020)
  • 著者名/発表者名: Hayakawa H, Nakatani R, Ikenaka K, Aguirre C, Choong CJ, Tsuda H, Nagano S, Koike M, Ikeuchi T, Hasegawa M, Papa SM, Nagai Y, Mochizuki H, Baba K.
  • 雑誌名: Mov Disord 巻: 35 ページ: 256-267
  • DOI: 10.1002/mds.27887
  • 査読あり
• [雑誌論文] Clinicopathological study of ALS with L126S mutation in the SOD1 gene presenting with isolated inferior olivary hypertrophy. (2020)
  • 著者名/発表者名: Hideshima M, Beck G, Yamadera M, Motoyama Y, Ikenaka K, Kakuda K, Tsuda H, Nagano S, Fujimura H, Morii E, Murayama S, Mochizuki H.
  • 雑誌名: Neuropathology 巻: 40 ページ: 191-195
  • DOI: 10.1111/neup.12620
  • 査読あり
• [雑誌論文] Critical role of CRAG, a splicing variant of centaurin-γ3/AGAP3, in ELK1-dependent SRF activation at PML bodies. (2019)
  • 著者名/発表者名: Nagashima S, Takeda K, Shiiba I, Higashi M, Fukuda T, Tokuyama T, Matsushita N, Nagano S, Araki T, Kaneko M, Shioi G, Inatome R, Yanagi S.
  • 雑誌名: Sci Rep 巻: 9 ページ: 20107
  • DOI: 10.1038/s41598-019-56559-9
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Altered immunoreactivity of ErbB4, a causative gene product for ALS19, in the spinal cord of patients with sporadic ALS. (2019)
  • 著者名/発表者名: Takahashi Y, Uchino A, Shioya A, Sano T, Matsumoto C, Numata-Uematsu Y, Nagano S, Araki T, Murata M, Murayama S, Saito Y.
  • 雑誌名: Neuropathology 巻: 39 ページ: 268-278
  • DOI: 10.1111/neup.12558
  • 査読あり
• [雑誌論文] 筋萎縮性側索硬化症とRNA代謝異常． (2019)
  • 著者名/発表者名: 長野清一，望月秀樹．
  • 雑誌名: 日本医事新報 巻: 4964 ページ: 48
• [雑誌論文] 筋萎縮性側索硬化症に対する肝細胞増殖因子を用いた治験． (2019)
  • 著者名/発表者名: 長野清一，割田 仁，望月秀樹，青木正志．
  • 雑誌名: 神経治療学 巻: 36 ページ: 462-464
  • 査読あり
• [学会発表] TDP-43 controls ribosomal RNA maturation by regulating the function of ribosomal proteins. (2019)
  • 著者名/発表者名: Nagano S, Jinno J, Mochizuki H, Araki T.
  • 学会等名: 第60回日本神経学会学術大会
• [学会発表] 鉄と神経変性疾患―筋萎縮性側索硬化症（ALS）を中心に―． (2019)
  • 著者名/発表者名: 長野清一．
  • 学会等名: 第43回日本鉄バイオサイエンス学会学術集会
  • 招待講演
• [学会発表] TDP-43により軸索輸送される標的mRNAの探索． (2019)
  • 著者名/発表者名: 長野清一．
  • 学会等名: 第42回日本分子生物学会年会
  • 招待講演
• [図書] 今日の治療指針 (2020)
  • 著者名/発表者名: 長野清一，望月秀樹．
  • 総ページ数: 2192
  • 出版者: 医学書院
  • ISBN: 978-4-260-03939-0