| 研究課題/領域番号 |
16K09693
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| 研究機関 | 名古屋大学 |
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研究代表者 |
飯島 正博 名古屋大学, 医学系研究科, 寄附講座講師 (40437041)
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| 研究分担者 |
川頭 祐一 名古屋大学, 医学部附属病院, 病院講師 (40569779)
勝野 雅央 名古屋大学, 医学系研究科, 教授 (50402566)
小池 春樹 名古屋大学, 医学系研究科, 准教授 (80378174)
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| 研究期間 (年度) |
2016-04-01 – 2019-03-31
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| キーワード | 免疫介在性ニューロパチー / 脳神経疾患 / 軸索‐髄鞘間相互作用 / 傍ランヴィエ絞輪部 / 動物モデル |
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| 研究実績の概要 |
・CIDP患者の臨床・生体試料データベースの構築：免疫機序を背景に有するCIDPは、複数の亜型から構成される症候群としての性格を有し、診断基準にも多様な臨床像が提示される。しかしながら国内における亜型頻度や治療反応性はいままで明らかでなく、このたび全国16施設によるコンソーシアム (CIDP-J) を構成して症例を蓄積した。これまでに新規登録症例94例、後方視的解析対象例114例の計208例のCIDPの臨床・電気生理・血清/髄液・DNA/RNAサンプルを集積し、新規例の内訳は典型的CIDP66%、多巣型 (MADSAM) 14%、遠位優位型 (DADS) 18%、感覚型2%、局所型ないし純粋運動型は確認されなかった。また新規例における各種自己抗体陽性頻度は13.8% (NF155:10.6%, LM1:3.2%, CNTN1:0%)であり、国内における初めての前向き報告である。このうちNF155抗体陽性例は、典型的CIDPもしくはDADSに分類される特有の 臨床像（若年発症、感覚性運動失調、振戦、髄液蛋白高値）を呈した。NF155は傍ランビエ絞輪部に局在し、自己抗体は炎症細胞を伴わず単独で傍絞輪部を障害して絞輪部Naチャネルの分布異常をきたすこと、また既存治療への抵抗性がが明らかとなったことから、今後の新規治療法開発が不可欠といえる。
・免疫介在性ニューロパチーモデルの開発：NOD B7-2 knockoutマウスはCIDPをはじめとする免疫介在性ニューロパチーのモデルとなりうるか、発症前から発症極期を網羅して坐骨神経を採取し病変部分布を解析したところ、CD4+ T細胞ならびにマクロファージが病態を構成することが判明した。また免疫グロブリン投与によりマクロファージの抑制効果が明らかとなったことから、CIDPの病態解析や治療反応性におけるモデルとしての有用性が示唆される。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
2: おおむね順調に進展している
理由
・CIDP-Jによる症例蓄積は順調に推移し、200例以上の多数例による解析が可能な状況が達成された。今後は電気生理検査の観点から各亜型の特性を解析するとともに、各種自己抗体陽性例について継時的な臨床像の推移をはじめ、既存治療の有効性について前向きに検証が進行している。また臨床的特徴以外にも、ヒト生検サンプルの解析から典型的CIDP・MADSAM・DADSとは別に、IgG4サブクラス自己抗体（NF155）陽性例（マクロファージの介在を伴わない傷害機序）を独自の亜型として理解する必要性が強く示されつつある。
・免疫介在性ニューロパチーの動物モデルとして、NOD B7-2 knockoutモデルの昨年度までの臨床・電気生理学的解析はもとより、病変部坐骨神経の免疫組織学的解析からヒトCIDPとの類似性が判明しつつある。さらに治療としての免疫グロブリン投与から、予想以上にエフェクターへの影響が明らかな結果を得つつある。これは免疫グロブリンFc領域が種にかかわらず保持されていることから、新規の免疫グロブリン由来製剤が免疫調整作用薬として現実性があることが示唆される。
以上よりヒトを対象とした多数例解析による免疫介在性ニューロパチーの病態解明、ならびに動物モデルを用いた新規治療法開発の両面から本研究は順調に進展していると言える。
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| 今後の研究の推進方策 |
・CIDP-Jより得られたサンプルをもとに、自己抗体陽性例の神経傷害機序の解明を試みる。これまでの電顕による超微細携帯解析から、本抗体は傍ランヴィエ絞輪部を特異的に認識すること、また抗体陽性例では同部位の軸索と髄鞘間の相互作用が形態的に破綻（axon-myelin detachment）していることが明らかとなりつつある。本自己抗体の多くはIgG4サブクラスが占めており、補体結合能やFc領域のレセプター結合能を欠損することが報告されている。したがって本抗体陽性例の神経傷害機序は既存治療では抑制不可能もしくは効果に乏しい可能性が高く、本研究においても抗体陽性例は極めて治療抵抗性が顕著であることが判明している。今後は新規治療法開発に向けた候補薬の選定と治験実施の準備を進める予定である。すでにPOCを念頭にした単群試験を計画中であり、適切な評価項目や評価期間について検討を開始している。
・NOD B7-2 knockoutモデルを対象に、免疫グロブリン由来の新規候補分子の治療薬としての免疫調整作用につき検証を行う。すでにマクロファージの抑制作用は臨床病理学的に確認しつつあることから、まずは免疫グロブリンfragment（とくにFc領域）を人為的に作成して投与・評価し、最終的に輸血由来製剤とは異なり安全性・医療経済的に有利な製剤開発を目指す。また免疫介在性機序の病態解明に寄する責任エフェクター同定を目的に、発症マウス脾臓から抽出したリンパ球成分（Th1, Th2, Th17, tregs）のFCM解析、さらにこれらのいずれかを選択的に未発症マウスへ受動免疫することで発症誘導の可否を検証し、病態のメインストリームを明らかにしたい。なおこれらの知見は他の免疫介在性疾患への応用が可能であり、結果次第では他の動物モデルへの応用も検討する予定である。
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| 次年度使用額が生じた理由 |
大学院生などの研究協力により本年度予定していた人件費が掛からなかったため残額が生じた。使用計画としては、平成30年度は動物管理に充当したい。
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