| 研究課題/領域番号 |
16K09706
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| 研究機関 | 国立研究開発法人国立精神・神経医療研究センター |
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研究代表者 |
林 幼偉 国立研究開発法人国立精神・神経医療研究センター, 神経研究所 免疫研究部, 併任研究員 (80392439)
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| 研究期間 (年度) |
2016-04-01 – 2019-03-31
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| キーワード | 安定型制御性T細胞 / 抗原特異性 / 組織修復 / 実験的自己免疫性脳脊髄炎 / 寛解不全と慢性進行 / 脳炎惹起性ペプチド |
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| 研究実績の概要 |
中枢神経症状の再発・寛解を反復する時期を経て慢性に進行する時期に移行するという経過を特徴とする多発性硬化症（MS）の動物モデルである実験的自己免疫性脳脊髄炎（EAE）において長期の寛解維持を担う要因として、が高値で維持されること、脳炎惹起性ペプチドのヒエラルキーの中で最上位の優位ペプチドで感作すると抗原特異性の高いCD69CD103共陽性のCD4+CD25high制御性T細胞（=DP-Treg）が誘導・維持されること、DP-Tregが炎症性T細胞と表現型を共有するhybrid Tregを含有し炎症環境下でも安定して疾患制御能を発揮できることがこれまでの研究で明らかになった。
本研究では、このDP-Tregが炎症性T細胞と入れ替わりには発症ピーク以降に誘導・維持される機構と、組織選択的に炎症抑制能を発揮し、さらに組織障害の修復に関与しうる機構とを解明し、疾患を統制する自己免疫ワクチンの適正化と慢性病態に対する治療へ応用を目標とした。すなわち（A） DP-Tregの誘導・維持機構（規定因子）；(B) DP-Tregの作用機構（疾患抑制効果）；(C) ペプチドワクチンへの応用の３つの観点から解明することとした。
本年度は(A)に関連して、EAEの臨床経過においては急性期・再発期・慢性期で主に関与する炎症性T細胞の種類が異なり（ぞれぞれRORγt陽性, Tbet陽性Eomes陽性）、DP-Tregの中でそれぞれの炎症性T細胞に対応するhybrid Tregがそれらの惹起に遅れて誘導されること、抗原特異性を有するのはhybrid Tregと炎症性T細胞のみであり、さらにhybrid Tregの誘導と維持には抗原特異性が重要であることが判明した。 また(B)に関連して、最上位の優位ペプチドで惹起される進行性病態を伴わない単相型EAEでは、それ以外のペプチドで惹起される進行性病態を伴う再発寛解型EAEに比べ、中枢神経細胞が維持され、ミクログリアが組織修復に働く表現型にシフトしていることが明らかになった。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
2: おおむね順調に進展している
理由
DP-Tregの誘導・維持機構のうち一部の項目（誘導機構）については、抗体入手の関係で遺伝子発現の修飾ができなかったため解析を延期した。
その代わり、DP-Tregの誘導・維持機構のうち平成29年度で施行する予定だった一部の項目（維持機構、炎症性細胞との相関関係）については解析でき、さらに中枢神経細胞の分離が簡便に施行できる装置が研究部の意向で研究室に早めに搬入されたことから、平成30年度で行う予定だった中枢神経細胞との相互作用を検討する実験を先に施行した。世間の趨勢としてEAE/MSの慢性化病態については、炎症機転が明確な急性期病態に比べてかなり遅れているものの昨今注目されている領域であり、先に解析を行うべきかと考えた。
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| 今後の研究の推進方策 |
今後はDP-Tregが実際に組織修復に関与しているのかどうか解析を続け、さらにその修復メカニズムにせまりたいと考えている。
先送りになったDP-Tregの誘導機構に関する実験も、抗体入手が可能になった時点でそれに特徴的な遺伝子の発現の解析を通じて解明していきたいと考えている。
費用の問題と合わせて優先順位を設け、できるだけ研究の本筋に重点をおいて施行することにする。
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| 次年度使用額が生じた理由 |
物品購入には不足する額のため
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| 次年度使用額の使用計画 |
次年度の予算と合算して使用する。
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