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2018 年度 実施状況報告書

セレノプロテインPを介した脂肪酸によるインスリン抵抗性回復機序の解明

研究課題

研究課題/領域番号 16K09739
研究機関金沢大学

研究代表者

竹下 有美枝  金沢大学, 附属病院, 助教 (40507042)

研究期間 (年度) 2016-04-01 – 2020-03-31
キーワードEPA / ヘパトカイン
研究実績の概要

In vitroの系で、抗高脂血症薬として臨床で使用されているEPA(イコサペンタエン酸)が培養肝細胞のセレノプロテインP (SeP)発現を抑制することを見出した。EPAは脂質異常症の適応以外にも、インスリン抵抗性改善薬としての適応も期待できる。ヒトを対象としたEPAの臨床研究で、インスリン抵抗性を評価した研究は未だ存在しないことから、EPAの内服でインスリン抵抗性が改善するかをグルコースクランプ試験にてコントロールを対照としたランダム化比較試験を施行した。
適格基準を20歳以上の2型糖尿病患者かつ高中性脂肪血症患者をEPA群(E群:EPA1800㎎投与)あるいは観察群(C群)の2群にランダムに振り分け、3か月間観察行った。主要評価項目をSePの変化、副次評価項目をグルコ-スクランプによるインスリン抵抗性の変化・血糖変化・脂質変化・身体組成変化・安全性と有害事象評価等とした。パイロットスタディとして各群10例ずつ計20名エントリ-した。両群の患者背景は、年齢・空腹時血糖・HbA1c・脂質状態(総コレステロ-ル・中性脂肪)・SeP濃度は同等であった。3ヶ月後血中SeP濃度は両群とも前後で変化(E 4.30 ± 0.76 → 4.22 ± 0.71, C 4.46 ± 0.53 → 4.45 ± 0.89)しなかった。空腹時血糖は、両群ともに変化しなかった。HbA1cはC群で上昇傾向(6.6 ± 0.8 → 7.0 ± 1.1%, P=0.088)にあるも、E群では変化しなかった。C群にて体重 (79.1 ± 23.7 → 80.7 ± 25.7 kg, P=0.093)・BMI (27.7 ± 6.5 → 28.4 ± 7.2, P=0.079)が上昇傾向にあるも、 E群では変化しなかった。

現在までの達成度 (区分)
現在までの達成度 (区分)

3: やや遅れている

理由

1.肥満・2型糖尿病モデルマウスを用いてPA及びEPAを投与し、脂肪酸がSeP発現の制御を介し、全身のインスリン抵抗性に与える影響と機序の解明を行う予定であった。しかしながら、培養実験において、EPAがSREBP-1cの核移行の抑制、不活化を介して肝細胞でのSeP発現を抑制する機序の解明に時間がかかったため、マウスへの脂肪酸投与が肝臓SEPP1発現およびインスリン抵抗性に及ぼす作用が明らかにはなっていない。
2.ヒトのEPA臨床研究:EPA投与と臓器特異的インスリン抵抗性の変化との関連を明らかにする必要がある。さらに健常人と糖尿病患者とのSeP値について明らかにする必要がある。

今後の研究の推進方策

1.マウスへの脂肪酸投与が肝臓SEPP1発現およびインスリン抵抗性に及ぼす作用(動物実験)肥満・2型糖尿病モデルマウスを用いてPA及びEPAを投与し、脂肪酸がSeP発現の制御を介し、全身のインスリン抵抗性に与える影響と機序の解明を行う。
2.ヒトへの脂肪酸投与が血中SePレベルおよびインスリン抵抗性に及ぼす作用(臨床研究)ヒトを対象としたEPAの臨床研究のエントリ-は終了しており、安定同位体標識グルコース(6,6-2H2グルコース)併用高インスリン正常血糖クランプ検査法もEPA投与前後で終了しているので、EPA、SePと臓器特異的インスリン抵抗性との関連を明らかにすることが可能である。

次年度使用額が生じた理由

(理由)平成30年度に臨床研究に加えて動物実験を予定していたが、どちらも最終結果に至らなかった。次年度に臨床研究の最終結果ならびに残りの動物実験を行うこととしたので、それに伴う経費は繰越とした。
(使用計画)マウスへの脂肪酸投与が肝臓SEPP1発現およびインスリン抵抗性に及ぼす作用について、実験用動物、試薬等に使用する。

  • 研究成果

    (11件)

すべて 2019 2018

すべて 雑誌論文 (7件) (うち査読あり 6件、 オープンアクセス 7件) 学会発表 (3件) (うち国際学会 1件) 図書 (1件)

  • [雑誌論文] A novel PHEX mutation associated with vitamin D-resistant rickets.2019

    • 著者名/発表者名
      Sako S, Niida Y, Shima KR, Takeshita Y, Ishii KA, Takamura T.
    • 雑誌名

      Hum Genome Var.

      巻: 6 ページ: 9

    • DOI

      10.1038/s41439-019-0040-3

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Circulating Concentrations of Insulin Resistance-Associated Hepatokines, Selenoprotein P and Leukocyte Cell-Derived Chemotaxin 2, during an Oral Glucose Tolerance Test in Humans.2019

    • 著者名/発表者名
      Mohri K, Misu H, Takayama H, Ishii KA, Kikuchi A, Lan F, Enyama Y, Takeshita Y, Saito Y, Kaneko S,Takamura T.
    • 雑誌名

      Biol Pharm Bull

      巻: 42 ページ: 373-378

    • DOI

      10.1248/bpb.b18-00549

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Effects of metformin and alogliptin on body composition in people with type 2 diabetes.2018

    • 著者名/発表者名
      Takeshita Y, Kita Y, Kato KI, Kanamori T, Misu H, Kaneko, Takamura T.
    • 雑誌名

      J Diabetes Investig

      巻: Aug ページ: 29

    • DOI

      10.1111/jdi.12920

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Mealtime dosing of a rapid-acting insulin analog reduces glucose variability and suppresses daytime cardiac sympathetic activity: a randomized controlled study in hospitalized patients with type 2 diabetes.2018

    • 著者名/発表者名
      Kanamori T, Takeshita Y, Isobe Y, Kato KI, Misu H, Kaneko, Takamura T.
    • 雑誌名

      BMJ Open Diabetes Res Care

      巻: 6 ページ: e000588

    • DOI

      10.1136/bmjdrc-2018-000588

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Serum selenoprotein P, but not selenium, predicts future hyperglycemia in a general Japanese population.2018

    • 著者名/発表者名
      Oo SM, Misu H, Saito Y, Tanaka M, Kato S, Kita Y, Takayama H, Takeshita Y, Kanamori T, Nagano T, Nakagen M, Urabe T, Matsuyama N, Kaneko S, Takamura T.
    • 雑誌名

      Sci Rep.

      巻: 8 ページ: 16727

    • DOI

      10.1038/s41598-018-35067-2.

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Consuming Carbohydrates after Meat or Vegetables Lowers Postprandial Excursions of Glucose and Insulin in Nondiabetic Subjects.2018

    • 著者名/発表者名
      Nishino K, Sakurai M, Takeshita Y,Takamura T.
    • 雑誌名

      J Nutr Sci Vitaminol (Tokyo).

      巻: 64 ページ: 316-320

    • DOI

      10.3177/jnsv.64.316.

    • オープンアクセス
  • [雑誌論文] Vanishing of ruptured adrenal mass with takotsubo cardiomyopathy.2018

    • 著者名/発表者名
      Takeshita Y, Teramura C, Takamura T.
    • 雑誌名

      Endocr J

      巻: 65 ページ: 1155-1159

    • DOI

      0.1507/endocrj.EJ18-0119.

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [学会発表] 2型糖尿病患者を対象とした「GLP-1 First」療法および「Insulin GLP-1 Relay」療法のランダム化並行郡間比較試験(中間解析)2018

    • 著者名/発表者名
      竹下有美枝、喜多祐樹、田中健雄、井川寛章、中川浩実、島孝佑、金森岳広、御簾博文、篁 俊成
    • 学会等名
      第61回日本糖尿病学会年次学術集会
  • [学会発表] Effects of metformin and alogliptin on body composition in Japanese people with type 2 diabetes2018

    • 著者名/発表者名
      Yumie TAKESHITA, Yuki KITA、Toshinari TAKAMURA
    • 学会等名
      The 3rd World Congress on Clinical Trials in Diabetes
    • 国際学会
  • [学会発表] SGLT2阻害薬1年間の連続肝生検アウトカム2018

    • 著者名/発表者名
      竹下有美枝、喜多裕樹、中田竜介、田中健雄、金森岳広、御簾博文、篁 俊成
    • 学会等名
      第33回日本糖尿病合併症学会
  • [図書] 二次性糖尿病 2.肝疾患を合併した糖尿病2019

    • 著者名/発表者名
      竹下有美枝 篁俊成
    • 総ページ数
      3
    • 出版者
      最新の治療2019-2021 南江堂

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公開日: 2019-12-27  

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