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蛋白翻訳後修飾の一つであるO-GlcNAc修飾と骨格筋のエネルギー代謝の関係を検討した。O-GlcNAc修飾は、ブドウ糖の代謝により生成されたFructose-6-phosphateの一部がヘキソサミン生合成経路に流入後の代謝産物であるUDP-GlcNAcを基質とし、O-GlcNAc transferase（OGT）によりserine/threonine残基に付加される修飾である。
【方法】骨格筋特異的O-GlcNAc transferase（OGT）欠損マウス（Ogt-MKO）を作製し、表現型を解析した。C2C12筋芽細胞でOgtノックダウンを行い、糖代謝を検討した。
【結果】運動後の血糖はOgt-MKOで有意に低く、運動後のAMPK活性化を示すACCのリン酸化がOgt-MKOで亢進していた。AMPK活性化剤であるAICAR投与はOgt-MKOで強い低血糖を誘発した。Ogt-MKOは高脂肪食摂取下の体重増加の抑制、空腹時血糖低値および血清インスリン低値を示した。高脂肪食負荷後の糖負荷試験や高インスリングルコースクランプ法でインスリン感受性が亢進していた。本モデルでもAMPK蛋白発現が増加していた。また、12-13週齢の加齢状態でも体重増加が抑制されており、AMPK蛋白発現が増加していた。C2C12 Ogtノックダウンで糖取り込みが増加し、Cell Flux解析でブドウ糖酸化の亢進を確認した。Ogt-MKOおよびC2C12 OgtノックダウンともAMPK蛋白発現が増加していた。Ogt-MKOは高脂肪食摂取下で体重増加が抑制され、Euglycemic-clamp法でインスリン感受性の亢進を認めた。
【結論】骨格筋におけるO-GlcNAc修飾の低下はAMPK蛋白発現の増加を伴う抗糖尿病抗肥満作用を示す。
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