GIP分泌における脂肪酸受容体の役割についての研究

2016 年度 実施状況報告書

• 研究課題/領域番号: 16K09745
• 研究機関: 京都大学
• 研究代表者: 原田 範雄 京都大学, 医学研究科, 助教 (50530169)
• 研究期間 (年度): 2016-04-01 – 2019-03-31
• キーワード: GIP / GPR40 / GPR120 / K細胞

研究実績の概要

栄養素の摂取によって腸管内分泌K細胞より分泌されるGIPは、脂肪組織へのエネルギー蓄積作用を有し慢性的な高脂肪食摂取下に肥満とインスリン抵抗性を誘導する。栄養素の中で脂質の摂取は強力にGIP分泌を刺激するが、その機序については不明な点が多い。申請者はK細胞の可視化と回収を可能とするGIP遺伝子にGFPを挿入したGIP-GFP knock-inマウスを作製し、K細胞が上部小腸のみに発現すること、長鎖脂肪酸を主なリガンドとする脂肪酸受容体GPR120が上部小腸K細胞にGPR40が下部小腸K細胞に特異的に発現していることを明らかにした。しかし両受容体のGIP分泌に対する関与や寄与について直接比較した報告はない。本研究では、GPR120欠損およびGPR40欠損マウスを用いて脂質摂取時のGIP分泌亢進に対する両受容体の役割について比較検討した。
経口コーン油負荷試験(OCTT)におけるGIP分泌量は、WTに比して GPR120欠損マウスは50％、GPR40欠損マウスは80％減少した。コーン油負荷後の血中CCK濃度は、 WTに比して GPR120欠損マウスは50％、GPR40欠損マウスは80％減少しており、経腹壁エコーで算出した胆嚢収縮率も同程度に低下していた。油負荷後の胆嚢内の胆汁量を用手的に直接測定すると、 GPR120欠損マウスはWTマウスの2倍、GPR40欠損マウスは3倍量が残留していた。すなわち、OCTTでのGIP分泌量の低下はCCKや胆汁分泌量の低下率と相関関係にあることが判明した。CCKアナログに対する胆嚢収縮の反応性は3群間で保持されており、完全に収縮させることが可能であった。CCKアナログをコーン油と同時に投与した状況下では、 GPR120欠損マウスはWTと同等のGIP分泌量へと回復を得たが、 GPR40欠損マウスはWTの1/3のGIP分泌量に留まった。以上からGPR120はCCKを介してGIP分泌に寄与し、GPR40はCCKに依存せず直接GIP分泌に関与するより重要な受容体であることが示唆された。

現在までの達成度 (区分)

1: 当初の計画以上に進展している

理由

GPR40およびGPR120欠損マウスの解析はおおむね終了した。

今後の研究の推進方策

今後はGPR40/GPR120ダブル欠損マウスの解析を行う予定である。またGPR40, GPR120, GPR40/120ダブル欠損マウスK細胞の解析を行う予定である。

研究成果

• [雑誌論文] Inhibition of gastric inhibitory polypeptide receptor signaling in adipose tissue reduces insulin resistance and hepatic steatosis in high fat diet-fed mice. (2017)
  • 著者名/発表者名: Joo E, Harada N, Yamane S, Fukushima T, Taura D, Iwasaki K, Sankoda A, Shibue K, Harada T, Suzuki K, Hamasaki A, Inagaki N.
  • 雑誌名: Diabetes 巻: 66 ページ: 868
  • DOI: 10.2337/db16-0758.
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Long chain free fatty acid receptor GPR120 mediates oil-induced GIP secretion through CCK in male mice. (2017)
  • 著者名/発表者名: Sankoda A, Harada N, Iwasaki K, Yamane S, Murata Y, Shibue K, Thewjitcharoen Y, Suzuki K, Harada T, Kanemaru Y, Shimazu-Kuwahara S, Hirasawa A, Inagaki N.
  • 雑誌名: Endocrinology 巻: In press ページ: In press
  • DOI: 10.1210/en.2017-00090.
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Attenuated secretion of glucose-dependent insulinotropic polypeptide (GIP) does not alleviate hyperphagic obesity and insulin resistance in ob/ob mice. (2017)
  • 著者名/発表者名: Shimazu-Kuwahara S, Harada N, Yamane S, Joo E, Sankoda A, Kieffer TJ, Inagaki N.
  • 雑誌名: Mol Metab. 巻: 19 ページ: 288
  • DOI: 10.1016/j.molmet.2017.01.006.
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] The role of GIP receptor in beta-cell survival. (2017)
  • 著者名/発表者名: Harada N and Inagaki N.
  • 雑誌名: Diabetology International. 巻: In press ページ: In press
  • DOI: 10.1007/s13340-017-0317-z
  • 査読あり
• [雑誌論文] Plasma incretin levels and dipeptidyl peptidase-4 activity in patients with obstructive sleep apnea. (2016)
  • 著者名/発表者名: Matsumoto T, Harada N, Azuma M, Chihara Y, Murase K, Tachikawa R, Minami T, Hamada S, Tanizawa K, Inouchi M, Mishima Y, Chin K.
  • 雑誌名: Annals of the American Thoracic Society. 巻: 13 ページ: 1378
  • DOI: 10.1513/AnnalsATS.201510-697OC.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Sitagliptin monotherapy has better effect on insulinogenic index than glimepiride monotherapy in Japanese patients with type 2 diabetes mellitus: a 52-week, multicenter, parallel-group randomized controlled trial. (2016)
  • 著者名/発表者名: Kondo Y, Harada N, Hamasaki A, Kaneko S, Yasuda K, Ogawa E, Harashima S, Yoneda H, Fujita Y, Kitano N, Nakamura Y, Matsuo F, Shinji M, Hinotsu S, Nakayama T, Inagaki N.
  • 雑誌名: Diabetol Metab Syndr. 巻: 27 ページ: 13098
  • DOI: 1186/s13098-016-0131-y.
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Ubc13 haploinsufficiency protects against age-related insulin resistance and high-fat diet-induced obesity. (2016)
  • 著者名/発表者名: Joo E, Fukushima T, Harada N, Reed JC, Matsuzawa SI, Inagaki N.
  • 雑誌名: Sci Rep. 巻: 31 ページ: 35983
  • DOI: 10.1038/srep35983.
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Nardilysin Is Required for Maintaining Pancreatic β-Cell Function. (2016)
  • 著者名/発表者名: Nishi K, Sato Y, Ohno M, Hiraoka Y, Saijo S, Sakamoto J, Chen PM, Morita Y, Matsuda S, Iwasaki K, Sugizaki K, Harada N, Mukumoto Y, Kiyonari H, Furuyama K, Kawaguchi Y, Uemoto S, Kita T, Inagaki N, Kimura T, Nishi E.
  • 雑誌名: Diabetes. 巻: 65 ページ: 3015
  • DOI: 10.2337/db16-0178.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Role of clock genes in insulin secretion. (2016)
  • 著者名/発表者名: Harada N and Inagaki N.
  • 雑誌名: J Diabetes Invest. 巻: 7 ページ: 822
  • DOI: 10.1111/jdi.12517.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Mechanisms of fat-induced gastric inhibitory polypeptide/glucose-dependent insulinotropic polypeptide secretion from K cells. (2016)
  • 著者名/発表者名: Yamane S, Harada N, Inagaki N.
  • 雑誌名: J Diabetes Investig. 巻: 7 ページ: 20
  • DOI: 10.1111/jdi.12467.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] Role of gastric inhibitory polypeptide (GIP) in high fat diet-induced obesity and insulin resistance. (2017)
  • 著者名/発表者名: Harada N, Yamane S, Inagaki N.
  • 学会等名: Asia Islet Biology and Incretin Symposium (AIBIS)
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Effect of high fat diet ingestion on GIP secretion. (2016)
  • 著者名/発表者名: 原田 範雄, 山根 俊介, 稲垣 暢也.
  • 学会等名: 第59回日本糖尿病学会年次学術集会
  • 発表場所: 京都
  • 年月日: 2016-05-19 – 2016-05-21
  • 招待講演
• [図書] BIO Clinica (2016)
  • 著者名/発表者名: 原田 範雄, 稲垣 暢也.
  • 総ページ数: 5
  • 出版者: 北隆館
• [図書] 日本臨床 74巻増刊1 新時代の臨床糖尿病学(上) (2016)
  • 著者名/発表者名: 原田 範雄, 稲垣 暢也.
  • 総ページ数: 7
  • 出版者: 日本臨牀社