転写因子IRF7による肥満・メタボリックシンドローム治療の基礎的基盤の確立

2017 年度 実施状況報告書

• 研究課題/領域番号: 16K09753
• 研究機関: 徳島大学
• 研究代表者: 阪上 浩 徳島大学, 大学院医歯薬学研究部(医学系), 教授 (60372645)
• 研究期間 (年度): 2016-04-01 – 2019-03-31
• キーワード: IRF7 / 脂肪細胞 / 2型糖尿病 / 肥満 / メタボリックシンドローム

研究実績の概要

本研究では、申請者が脂肪細胞において新たに見出した転写因子IRF7による脂肪細胞肥大化の制御機構を明らかとし、IRF7または活性化機構や下流分子を治療標的とした小分子化合物などの創薬や医療への応用における基盤確立にある。このため平成２９年度の計画では以下の研究計画を実施した。
（１）脂肪細胞特異的IRF7トランスジェニックマウスの作製・解析と糖・脂質代謝関連標的分子の同定：IRF7ノックアウトマウスは、高脂肪食給餌において肥満抵抗性を示した。通常食飼育では野生型マウスと体重差や成長に差がなく、また摂餌量に野生型マウスと変化がないことから、脂肪摂食時のエネルギー消費量亢進が推定された。IRF7の標的分子の探索の結果、褐色脂肪細胞においてUCP-1が同定された。さらにIRF7機能同定のため脂肪細胞特異的IRF7トランスジェニックマウスを作成中である。
（２）IRF7によるレプチン発現制御機構の解明とIUGRでの機能解析：近年の肥満者の増加の原因として子宮内胎児発育遅延(IUGR)が指摘とされているが、糖尿病などの生活習慣病が急増している社会背景からもIUGRでのレプチンサージにおけるIRF7の関与を検討したところ、IRF7の関与は少ないことが明らかとなった。
（３）脂肪細胞特異的IRF7ノックアウトマウスの作製と解析：Adiponectin-Creを用いた脂肪細胞特異的IRF7ノックアウトマウスを作製中であり、高脂肪食負荷時のエネルギー過剰状態での生体のエネルギー代謝調節機構における転写因子IRF7の脂肪細胞特異的な意義を次年度に解析する。
（４）TLR9-IRF7パスウエイを活性化するリガンドを探索：IRF7の標的分子としてMCP-1が見出し、脂肪組織炎症の役割を明らかとした。さらにTLR9-IRF7パスウエイを活性化するリガンドとしてLPSを同定したが、この起源として腸内細菌叢が推定された。

現在までの達成度 (区分)

1: 当初の計画以上に進展している

理由

申請者は脂肪細胞が肥大化するときに誘導される転写因子IRF7を同定し、この転写因子IRF7が脂肪細胞肥大化時に発現誘導されるレプチンmRNAの発現を制御すること、さらにはIRF7が脂肪蓄積を制御することを見出したことから今回の研究計画を立案・実施したが、IRF7を過剰発現させた培養脂肪細胞並びにIRF7ノックダウンした脂肪細胞のDNAマイクロアレイ解析から、新たなIRF7の標的分子として単球走化性因子MCP-1を平成２８年度に同定した。さらに、IRF7ノックアウトマウスが高脂肪食における肥満誘導に抵抗性を示したことから、IRF7による脂肪細胞の肥大化機構と脂肪蓄積の制御による肥満とメタボリックシンドロームに対する新たな治療戦略を探査した結果、脱共役タンパク質UCP-1を同定した。UCP-1は肥満病態におけるメタボリックシンドロームの鍵分子であることから、IRF7を治療標的とした抗肥満薬や抗糖尿病薬開発への展開が一層期待されることになった。これら新規な知見は、肥満とそれに伴う生活習慣病の治療に新たなアイデアが提供できることに繋がることから、当初の計画以上に進展していると判断した。

今後の研究の推進方策

当初の計画以上に進展していると判断されることから、当初の予定通り研究計画を実施する。具体的には、平成３０年度以降の計画として立案した以下の項目（１-３）を順次実施する。
（１）脂肪細胞特異的IRF7トランスジェニックマウスの解析
（２）脂肪細胞特異的IRF7ノックアウトマウスの作製と解析
（３）TLR9-IRF7パスウエイを活性化するリガンドを探索
さらに、IRF7の標的分子としてUCP-1が見出されたことから、褐色脂肪組織でのIRF7の機能解析を追加する。本研究の最終的な目標は、申請者が新たに見出した転写因子IRF7による脂肪細胞肥大化の制御機構を明らかとし、IRF7を治療標的とした小分子化合物などの創薬や医療への応用における基盤確立にあるが、脂肪組織における熱産生機構の鍵分子としての機能解析を追加することによりIRF7阻害薬開発の可能性を最大限に探索する。

研究成果

• [雑誌論文] Adipocyte Death and Chronic Inflammation in Obesity. (2017)
  • 著者名/発表者名: Kuroda M, Sakaue H.
  • 雑誌名: J Med Invest. 巻: 64 ページ: 193-196
  • DOI: 0.2152/jmi.64.193
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Cell-cycle arrest in mature adipocytes impairs BAT development but not WAT browning, and reduces adaptive thermogenesis in mice. (2017)
  • 著者名/発表者名: Okamatsu-Ogura Y, Fukano K, Tsubota A, Nio-Kobayashi J, Nakamura K, Morimatsu M, Sakaue H, Saito M, Kimura K.
  • 雑誌名: Sci Rep. 巻: 7 ページ: -
  • DOI: 10.1038/s41598-017-07206-8.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Ligand-induced rapid skeletal muscle atrophy in HSA-Fv2E-PERK transgenic mice. (2017)
  • 著者名/発表者名: Miyake M, Kuroda M, Kiyonari H, Takehana K, Hisanaga S, Morimoto M, Zhang J, Oyadomari M, Sakaue H, Oyadomari S.
  • 雑誌名: PLoS One. 巻: 12 ページ: -
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0179955
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Endoplasmic Reticulum Stress in Mice Increases Hepatic Expression of Genes Carrying a Premature Termination Codon via a Nutritional Status-Independent GRP78-Dependent Mechanism. (2017)
  • 著者名/発表者名: Harada N, Okuyama M, Yoshikatsu A, Yamamoto H, Ishiwata S, Hamada C, Hirose T, Shono M, Kuroda M, Tsutsumi R, Takeo J, Taketani Y, Nakaya Y, Sakaue H.
  • 雑誌名: J Cell Biochem. 巻: 118 ページ: 3810-3824
  • DOI: 10.1002/jcb.26031.
  • オープンアクセス
• [雑誌論文] The Role of Heparin Cofactor Ⅱ in the Regulation of Insulin Sensitivity and Maintenance of Glucose Homeostasis in Humans and Mice. (2017)
  • 著者名/発表者名: Kurahashi K, Inoue S, Yoshida S, Ikeda Y, Morimoto K, Uemoto R, Ishikawa K, Kondo T, Yuasa T, Endo I, Miyake M, Oyadomari S, Matsumoto T, Abe M, Sakaue H, Aihara KI.
  • 雑誌名: J Atheroscler Thromb. 巻: 24 ページ: 1215-1230
  • DOI: 10.5551/jat.37739
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] A novel lipoprotein (a) lowering drug, D-47, decreases neointima thickening after vascular injury. (2017)
  • 著者名/発表者名: Nakaya Y, Fukuda D, Oyamada T, Ogawa K, Harada N, Nakagami H, Morishita R, Sata M, Sakaue H.
  • 雑誌名: J Med Invest. 巻: 64 ページ: 64-67
  • DOI: 10.2152/jmi.64.64.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Intracerebroventricular injection of ghrelin decreases wheel running activity in rats. (2017)
  • 著者名/発表者名: Miyatake Y, Shiuchi T, Mawatari K, Toda S, Taniguchi Y, Futami A, Sato F, Kuroda M, Sebe M, Tsutsumi R, Harada N, Minokoshi Y, Kitamura T, Gotoh K, Ueno M, Nakaya Y, Sakaue H.
  • 雑誌名: Peptides. 巻: 87 ページ: 12-19
  • DOI: 10.1016/j.peptides.2016.11.005.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] 肥満脂肪組織病態学-白色・褐色脂肪細胞制御 (2017)
  • 著者名/発表者名: 阪上 浩
  • 学会等名: 第38回日本肥満学会
  • 招待講演
• [学会発表] 肥大化脂肪細胞における転写因子IRF-7の同定と機能解析 (2017)
  • 著者名/発表者名: 西口 実佐、阪上 浩
  • 学会等名: 第60回日本糖尿病学会年次学術集会
• [学会発表] 肥大化脂肪細胞における転写因子IRF7の同定と機能解析 (2017)
  • 著者名/発表者名: 宇川 菜穂、阪上 浩
  • 学会等名: 第38回日本肥満学会