研究課題
１）ムスカリニックレセプターアゴニストの膵β細胞量増加機序の直接作用の解析を行った。(1-1)マウス単離膵島においてアゴニスト刺激によりBrdU取り込みの解析を行い、単離膵島でBrdU取り込み増加が増加していた。ムスカリニックアゴニストは膵β細胞増殖への直接作用を有している。（1-2）Muscarinic receptor subtype3の下流分子（phospholipase C（PLC）、protein kinase C (PKC)等）が膵β細胞増殖に関わっているかを明らかにする目的でPLC、PKCの阻害剤を用いMIN6細胞でのアゴニスト刺激BrdU取り込みを評価した。阻害剤にて取り込みは抑制されていた。PLCのsiRNAを用いノックダウンを試みたが十分にノックダウンできず現段階では評価困難であるが、今後トランスフェクションの条件検討を行い評価を試みる。(1-3) マウス単離膵島、MIN6におけるアゴニストによるインスリンシグナルの解析を進めた。単離膵島でアゴニスト刺激によりAktリン酸化の増加を認めた。また、IRS2欠損マウスから単離した膵島では、アゴニスト刺激によるBrdU取り込みは増加しなかった。MIN6細胞においてMAPkinaseリン酸化が亢進していたが、MAPkinase阻害剤ではアゴニスト刺激によるBrdU取り込みは抑制されなかった。ムスカリニックアゴニストによる膵β細胞増殖機構として、IRS-2、Akt経路が関与していることが示唆された。(1-4) アゴニスト投与後のcell cycle関連分子の変化の解析を行った。単離膵島でcyclin D2タンパクが増加傾向であった。
2: おおむね順調に進展している
現在のところおおむね研究計画に沿って、実験を進めている。ムスカリニックアゴニストの膵β細胞への直接作用につき解析を進めることができた。トランスフェクションの条件検討や、インスリンシグナル分子の関与について引き続き解析を進める。
平成29年度に予定しているムスカリニックアゴニストによる膵β細胞への間接作用（多臓器作用）の解析を進める。膵β細胞増殖作用を持つと報告されているGLP-1やIGF-1分泌とムスカリニックアゴニストとの相互作用についても研究を進める。平成28年度に解析したアゴニストの膵β細胞への直接作用が間接作用（液性因子）により増強されるかを解析する。
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Endocr J
巻: 63 ページ: 231-237
10.1507/endocrj.EJ15-0427
