研究課題
本研究では、亜鉛トランスポーターZIP13を介した亜鉛シグナル(ZIP13-亜鉛シグナル)による脂肪褐色化制御の分子機構を解明することを目的とし、肥満や糖尿病の理解に貢献することを目標とした。本年度は(1) Zip13-KOマウスの糖代謝における役割と(2)ZIP13の下流で働く標的分子の探索を目指した。(1)これまでZip13-KOマウスではベージュ脂肪細胞が増加することにより全身のエネルギー代謝が亢進することを見出していた。そこで本年度は高脂肪食負荷時の耐糖能評価を行ったところ、コントロールマウスに比べてZip13-KOマウスでは耐糖能が有意に改善することを見出した。これらの結果から、Zip13-KOマウスでは、全身のエネルギー代謝が増えることにより末梢組織のインスリン抵抗性が改善し、糖代謝が良くなると考えられた。(2)コントロールマウスとZip13-KOマウス由来の前駆脂肪細胞(Zip13-KO細胞)を用いて褐色脂肪細胞の誘導刺激を与えた際に、既存の褐色化シグナル経路において、蛋白質量やmRNA量発現の顕著な相違があるものを観察した。その結果、褐色誘導刺激を与えた際に、コントロール細胞に比べてZip13-KO細胞でC/EBP-betaの蛋白質量が早期に増加すること、さらにはその増加はC/EBP-beta蛋白質の安定化に起因することを見出した。転写因子C/EBP-betaは、脂肪細胞の褐色化の早期に働く鍵分子の一つとして知られるため、その制御機構の解明は新たな褐色化メカニズムの解明に繋がる可能性を有する。
2: おおむね順調に進展している
Zip13-KOマウスで褐色化が亢進する1つの要因としてC/EBP-betaが安定化することが原因だと考えられるデーターを得た。本年度得たこれらのデーターと、これまでの解析結果から得られたZip13-KOマウスの皮下脂肪組織での機能的なベージュ脂肪細胞の増加・エネルギー消費量の亢進・糖代謝改善の結果をまとめてリバイスを完了し、リバイス後の原稿を投稿した。
Zip13-KO細胞でC/EBP-betaの蛋白質が安定化することを見出したので、今後はどのような修飾の変化によりC/EBP-beta蛋白質が安定化するのか、またその修飾にZIP13がどう関わるかをZip13-KO細胞を用いて明らかにする。論文投稿時に査読者から、Zip13-全身KOマウスは結合組織の脆弱性が見られることから、今回観察されたベージュ脂肪細胞の増加が脂肪組織に起因するものであるかを確かめた方がいいという指摘があった。この点に関しては組織特異的なZip13-KOマウスを作製し、解析する必要があると考えられたため、今後Zip13-floxマウスを用いた解析も視野に入れて研究を進める。
前職の順天堂大学から群馬大学への異動に際し、当初計画していた実験に係る消耗品などの購入などに変更が生じたため。
Zip13-floxマウス解析費用として使用する。
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Biochem J.
巻: 473 ページ: 2611-21
10.1042/BCJ20160324
