膵β細胞機能障害（高血糖毒性）の分子メカニズムに基づいた新規糖尿病治療薬剤の探索

2018 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 16K09770
• 研究機関: 川崎医科大学
• 研究代表者: 金藤 秀明 川崎医科大学, 医学部, 教授 (80448034)
• 研究分担者: 小畑 淳史 川崎医科大学, 医学部, 助教 (10771298) ; 木村 友彦 川崎医科大学, 医学部, 助教 (50454830) [辞退] ; 下田 将司 川崎医科大学, 医学部, 講師 (60388957)
• 研究期間 (年度): 2016-04-01 – 2019-03-31
• キーワード: 膵β細胞糖毒性

研究実績の概要

インスリン遺伝子の転写因子であるMafAおよびPDX-1は膵β細胞において極めて重要な役割を果たしているも、それらの発現は糖尿病状態において低下し、これが臨床的にもしばしば認められるブドウ糖毒性に深く関連している。本検討の目的は、これらの転写因子の発現を増加させる因子を網羅的に検索することであった。具体的にはG protein- coupled receptor（GPCR）に結合する小分子化合物ライブラリーをはじめとする各種の小分子ライブラリーを順次β細胞株MIN6に投与して、RT-PCRにてMafAやPDX-1のmRNA発現を増やすことのできる因子を網羅的に検索した。その際にインスリンのmRNAの発現も増やしているかも同時に検討して総合的に評価した。現在までのスクリーニングにて既にいくつかの因子が同定されており、今後さらにスクリーニングを続ける。
MIN6細胞にて変化を認めた薬剤に関しては単離膵島においても同じ結果が得られるかを確認した。また、mRNAを増やすことが確認できた因子に関しては、MafAやPDX-1の蛋白量の変化を確認し、さらに単離膵島においても同じ結果が得られるか否かを確認する。さらに上記で選択された薬剤に関して、各薬剤の特徴（例えば、脂溶性か水溶性かなど）に応じて肥満2型糖尿病モデルマウスであるdb/dbに静脈注射あるいは経口投与し、MafA, PDX-1 の発現量の変化、インスリン生合成、分泌能の変化、さらに血糖コントロールに変化を検討する。

研究成果

• [雑誌論文] Vascular endothelial PDK1 plays pivotal roles for maintenance of pancreatic beta-cell mass and function in adult male mice. (2019)
  • 著者名/発表者名: Obata A, Kimura T, Obata Y, Shimoda M, Kinoshita T, Kohara K, Okauchi S, Hirukawa H, Kamei S, Nakanishi S, Mune T, Kaku K, and Kaneto H.
  • 雑誌名: Diabetologia 巻: 印刷中 ページ: 印刷中
  • 査読あり
• [雑誌論文] Protective effects of SGLT2 inhibitor luseogliflozin on pancreatic beta-cells in obese diabetic db/db mice: The earlier and longer, the better. (2018)
  • 著者名/発表者名: Kimura T, Obata A, Shimoda M, Okauchi S, Kanda-Kimura Y, Nogami Y, Hirukawa H, Kohara K, Nakanishi S, Mune T, Kaku K, and Kaneto H.
  • 雑誌名: Diabetes Obes. Metab. 巻: 20 ページ: 2442-2457
  • 査読あり
• [雑誌論文] Durability of protective effect of dulaglutide on pancreatic beta-cells in diabetic mice: GLP-1 receptor expression is not reduced at all even after long-term exposure to dulaglutide. (2018)
  • 著者名/発表者名: Kimura T, Obata A, Shimoda M, Hirukawa H, Kanda-Kimura Y, Nogami Y, Kohara K, Nakanishi S, Mune T, Kaku K, and Kaneto H.
  • 雑誌名: Diabetes Metab. 巻: 44 ページ: 250-260
  • 査読あり
• [学会発表] 2型糖尿病の病態および治療に関するトピックス (2018)
  • 著者名/発表者名: 金藤 秀明
  • 学会等名: 日本糖尿病学会中四国地方会第56回総会
• [学会発表] 糖尿病における早期治療の重要性 (2018)
  • 著者名/発表者名: 金藤 秀明
  • 学会等名: 第36回 日本肥満症治療学会学術集会
• [学会発表] Lipotoxicity (2018)
  • 著者名/発表者名: 金藤 秀明
  • 学会等名: 第61回日本糖尿病学会年次学術集会
• [学会発表] ２型糖尿病の病態と治療に関するトピックス (2018)
  • 著者名/発表者名: 金藤 秀明
  • 学会等名: 第21回日本病態栄養学会年次学術集会