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2016 年度 実施状況報告書

2型糖尿病の膵島リモデリングの解析と分化転換(化生)能の制御の試み

研究課題

研究課題/領域番号 16K09771
研究機関公益財団法人額田医学生物学研究所

研究代表者

八木橋 操六  公益財団法人額田医学生物学研究所, その他部局等, その他 (40111231)

研究期間 (年度) 2016-04-01 – 2019-03-31
キーワード2型糖尿病 / 膵島 / 病理 / 細胞変換(化生) / 糖尿病治療 / インスリン / グルカゴンン / ソマトスタチン
研究実績の概要

〔研究の目的〕2型糖尿病での膵β細胞減少はこれまで、高血糖環境やインスリン抵抗性代償機構の破綻によるβ細胞死によるものとみなされてきた。しかしながら、近年の研究からβ細胞死よりも、むしろβからα、δ細胞などへの細胞変換(transdifferentiation)がβ細胞量の減少の主因とする考えが台頭してきている。細胞変換が事実であるならば、変換した細胞を再びβ細胞へと戻すことができれば、糖尿病の回復も可能となる。本研究では、2型糖尿病での膵島β細胞の細胞変換の有無、また糖尿病治療が細胞変換にいかなる影響をもたらすのか、GKラット(GK)、およびヒト2型糖尿病の膵組織を用いて膵島細胞変換の実態をとらえることを目的とする。
〔材料と方法〕40週齢GKラット(GK)、健常Wistarラット(W)を用い、それぞれ非治療群、DPP-IV阻害薬(Vildagliptin)(50mg/day)に分けて58週齢まで18週間観察し、その膵島変化をみた。ヒト2型糖尿病、健常対照については現在検索材料を蒐集している。
〔結果〕Wに比しGKでは膵島量、β細胞量で50%の減少がみられた。Vildagliptin治療は対照には影響を与えなかったが、GKで膵島量、β細胞量の80%までの改善をみた。また細胞分化転換の指標とされるインスリン(I)・グルカゴン(G)共陽性細胞はGKラットで膵島細胞の1%以下、インスリン(I)・ソマトスタチン(S)共陽性細胞は4%であった。DPP-IV阻害薬治療で50%増加を認めた。ヒト2型糖尿病については今後検討する予定である。
〔結論と今後の予定〕
2型糖尿病モデルGKラットの膵島で動的な細胞転換が起こっていること、糖尿病治療によりその頻度が変わることが示された。ヒト2型糖尿病での動的変化については、現在検索標本の蒐集がほぼ終了し、次年度の研究によって明らかになる予定である。

現在までの達成度 (区分)
現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

動物モデルを用いた膵島の形態学的研究は順調に推移し、細胞分化変換細胞の動態をインスリン・ソマトスタチン共陽性細胞として捉えることができた。文献報告から予想していたインスリン・グルカゴン共陽性細胞は明確ではなく、算定が困難であった。膵内分泌細胞の分化過程がグルカゴン、ソマトスタチン、インスリン細胞の順にあることを考慮すると、今回証明されたインスリン・ソマトスタチン共陽性細胞は、最終分化から遡及する過程を示し、分化転換の理に適う結果であった。今後の研究課題として、ヒト2型糖尿病の膵島でもGKラットで得られた結果と一致する所見を示すのか、各種治療がどのような変化をもたらすのかについて関心がもたれる。さらには、欧米人でみられる超肥満型2型糖尿病ではどのような変化がみられるのか、あるいは肥満型動物モデルでの変化はGKラットと異なるのかなどさらなる課題が残されている。

今後の研究の推進方策

ヒト2型糖尿病での膵島細胞変換の実態を捉えることが最大の課題であることから、今年度の研究を鋭意進めるところである。ヒト2型糖尿病の標本も、倫理委員会への研究申請、承認を得ており、実施可能な段階にある。ただ、研究方法が死亡例からの膵標本であり、横断面解析という欠点があることから、さらに動物実験などによるダイナミックな細胞変換の推移を捉える研究計画も考慮中である。ヒト2型糖尿病での変化を検討すること,
よりよい糖尿病治療を推進していく目的からも、膵島保護のためのベストの治療探索が必要とされる。この理由からも、異なった動物モデルを用いた実験研究も必要と考えており、現在計画中である。

次年度使用額が生じた理由

動物実験の遂行が予定より遅延したため、実験に用いる試薬、器具等の費用が計画よりも少額となった。また、ヒトの資料についての研究では研究に対する倫理指針の変更があり、それに対応した研究計画の追加申請・承認に時間を要した。無事倫理委員会からの研究承認を得たことから、次年度からの実施が可能となっている。

次年度使用額の使用計画

動物実験の追加により、膵島病理についてさらに動的な探索を計画している。また、一部では転写因子、シグナル分子などの解析も計画しており、実験動物、動物飼育料、試薬等のコストの増大を予測している。また、データ解析、画像処理などの必要性から機器の購入、借用なども視野に入れている。

  • 研究成果

    (10件)

すべて 2016

すべて 雑誌論文 (5件) (うち国際共著 4件、 査読あり 5件、 オープンアクセス 4件、 謝辞記載あり 2件) 学会発表 (5件) (うち国際学会 1件、 招待講演 1件)

  • [雑誌論文] Pancreatic ductal hyperplasia/dysplasia with obstructive chronic pancreatitis:2016

    • 著者名/発表者名
      Kobayashi T, Aida K, Fukui T, Jimbo E, Shimada A, Mori Y, Fujii T, Yagihashi
    • 雑誌名

      Diabetologia

      巻: 59 ページ: 865-867

    • DOI

      10.1007/s00125-016-3867-x

    • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
  • [雑誌論文] Neuropathy in the spontaneously hypertensive rat; An electrophysiological and histological study2016

    • 著者名/発表者名
      Nukada H, Baba M, Ogasawara S, McMorran D, Yagihashi S
    • 雑誌名

      Muscle Nerve

      巻: 54 ページ: 756-762

    • DOI

      10.1002/mus.25098

    • 査読あり / 国際共著
  • [雑誌論文] Dynamic pathology of islet endocrine cells in type 2 diabetes: β-Cell growth, death, regeneration and their clinical implications2016

    • 著者名/発表者名
      Yagihashi S, Inaba W, Mizukami H
    • 雑誌名

      J Diabetes Investig

      巻: 7 ページ: 155-165

    • DOI

      10.1111/jdi.12424.

    • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
  • [雑誌論文] Glucotoxic mechanisms and related therapeutic approaches2016

    • 著者名/発表者名
      Yagihashi S
    • 雑誌名

      Int Rev Neuobiol

      巻: 127 ページ: 121-149

    • DOI

      10.1016/bs.irn.2016.03.006

    • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
  • [雑誌論文] mRNA expression of delta-HER2 and its clinicopathological correlation in HER2-overexpressing breast cancer.2016

    • 著者名/発表者名
      Wada R, Yagihashi S, Naito Z
    • 雑誌名

      Mol Med Rep

      巻: 14 ページ: 5104-5110

    • DOI

      10.3892/mmr.2016.589

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [学会発表] 糖尿病性神経障害Update(教育講演)2016

    • 著者名/発表者名
      八木橋操六
    • 学会等名
      第27回日本末梢神経学会
    • 発表場所
      大阪国際会議場
    • 年月日
      2016-08-26 – 2016-08-27
    • 招待講演
  • [学会発表] Islet alterations in patients with type 2 diabetes complicated with macroangiopathic diseases2016

    • 著者名/発表者名
      Takahashi K, Hiroki Mizukami, Tetsuyuki Tateda, Soroku Yagihashi
    • 学会等名
      American Diabetes Association 76th meeting
    • 発表場所
      New Orleans, USA
    • 年月日
      2016-06-08 – 2016-06-12
    • 国際学会
  • [学会発表] 中高齢期の自然発症2型糖尿病GKラットの膵島変化に対するDPP-IV阻害薬効果2016

    • 著者名/発表者名
      稲葉渉、水上浩哉、小笠原早織、八木橋操六
    • 学会等名
      第59回日本糖尿病学会
    • 発表場所
      京都国際会議場
    • 年月日
      2016-05-16 – 2016-05-19
  • [学会発表] 大血管障害を有する2型糖尿病者膵島の病理学的検討2016

    • 著者名/発表者名
      高橋和久、水上浩哉、八木橋操六
    • 学会等名
      第59回日本糖尿病学会
    • 発表場所
      京都国際会議場
    • 年月日
      2016-05-16 – 2016-05-19
  • [学会発表] 緩徐進行1型糖尿病(SPIDDM)の病理学的検討2016

    • 著者名/発表者名
      神保絵梨佳、小林哲郎、福井智朗、八木橋操六
    • 学会等名
      第59回日本糖尿病学会
    • 発表場所
      京都国際会議場
    • 年月日
      2016-05-16 – 2016-05-19

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公開日: 2018-01-16  

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