糖尿病によるアストロサイト脂質代謝異常に伴う認知機能への影響

2016 年度 実施状況報告書

• 研究課題/領域番号: 16K09776
• 研究機関: 東京大学
• 研究代表者: 鈴木 亮 東京大学, 医学部附属病院, 講師 (20396732)
• 研究期間 (年度): 2016-04-01 – 2019-03-31
• キーワード: 糖尿病 / 脳脂質代謝 / コレステロール合成 / SCAP / AMPK

研究実績の概要

(1) 糖尿病状態の脳で観察されるSCAPの減少がアストロサイトとニューロンの機能に与える影響を評価する目的で、SCAP欠損アストロサイトと初代培養野生型ニューロンの共培養をおこなった。対照アストロサイトと比較して、共培養した初代培養野生型ニューロンの形態的成熟度は有意に未熟で、神経突起長の短縮と分岐数の減少が見られた。アストロサイトにおけるSCAP減少が、ニューロンの成長と成熟を阻害する可能性を示唆する。
(2) hGFAP-CreERT2::Scap(f/f)マウスに成長後タモキシフェンを投与しSCAP欠損を誘導した後、免疫染色で海馬および脳室周囲の神経幹細胞数を評価した。adult neurogenesisに影響する可能性を検討している。
(3) 糖尿病の脳ではAMPK活性が上昇し、SCAPが減少する。AMPKα1ノックダウンまたはAMPK上流のLKB1ノックアウトにより、初代培養グリア細胞のSCAPが軽度増加することを確認した。ファトスタチンによりSCAP-SREBP複合体のゴルジ体への輸送を阻害するとAMPK活性化薬AICARによるSCAPの減少が抑制される。COPII小胞輸送に関わるRab2aをノックダウンすることで、初代培養グリア細胞のSCAPが増加することを見出した。AMPKシグナルはRab2経路を介してSCAP-SREBP複合体のゴルジ体への輸送を促進する可能性がある。
(4) SREBP-2 floxマウスを神戸理研との共同開発により作製し、系統樹立した。初代培養グリア細胞にアデノウイルスベクターを用いてCreリコンビナーゼを発現させ、SREBP-2経路の発現低下を確認した。

現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

複数の組織特異的欠損マウスの作製および解析は進行している。

今後の研究の推進方策

作製したマウスの表現型の評価を通じて、糖尿病状態での脳におけるSCAPおよびSREBP-2減少に関する解析を進める。さらに、リピドミクスでの網羅的解析を進捗させる。

研究成果

• [雑誌論文] Willingness of patients with diabetes to use an ICT-based self-management tool: a cross-sectional study (2017)
  • 著者名/発表者名: Shibuta T, Waki K, Tomizawa N, Igarashi A, Yamamoto-Mitani N, Yamaguchi S, Fujita H, Kimura S, Fujiu K, Waki H, Izumida Y, Sasako T, Kobayashi M, Suzuki R, Yamauchi T, Kadowaki T, Ohe K.
  • 雑誌名: BMJ Open Diabetes Res Care 巻: 5 ページ: e000322
  • DOI: 10.1136/bmjdrc-2016-000322
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Psychological and behavioural patterns of stigma among patients with type 2 diabetes: a cross-sectional study (2017)
  • 著者名/発表者名: Kato A, Fujimaki Y, Fujimori S, Isogawa A, Onishi Y, Suzuki R, Yamauchi T, Ueki K, Kadowaki T, Hashimoto H.
  • 雑誌名: BMJ Open 巻: 7 ページ: e013425
  • DOI: 10.1136/bmjopen-2016-013425
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Association between self-stigma and self-care behaviors in patients with type 2 diabetes: a cross-sectional study (2016)
  • 著者名/発表者名: Kato A, Fujimaki Y, Fujimori S, Isogawa A, Onishi Y, Suzuki R, Yamauchi T, Ueki K, Kadowaki T, Hashimoto H.
  • 雑誌名: BMJ Open Diabetes Res Care 巻: 4 ページ: e000156
  • DOI: 10.1136/bmjdrc-2015-000156
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] A case of insulin allergy successfully managed using multihexamer-forming insulin degludec combined with liraglutide (2016)
  • 著者名/発表者名: Fujishiro M, Izumida Y, Takemiya S, Kuwano Y, Takamoto I, Suzuki R, Yamauchi T, Ueki K, Kadowaki T.
  • 雑誌名: Diabet Med 巻: 33 ページ: e26-e29
  • DOI: 10.1111/dme.12998
  • 査読あり
• [雑誌論文] A qualitative study on the impact of internalized stigma on type 2 diabetes self-management (2016)
  • 著者名/発表者名: Kato A, Fujimaki Y, Fujimori S, Izumida Y, Suzuki R, Ueki K, Kadowaki T, Hashimoto H.
  • 雑誌名: Patient Educ Couns 巻: 99 ページ: 1233-1239
  • DOI: 10.1016/j.pec.2016.02.002
  • 査読あり
• [雑誌論文] Shear Stress-Normal Stress (Pressure) Ratio Decides Forming Callus in Patients with Diabetic Neuropathy (2016)
  • 著者名/発表者名: Amemiya A, Noguchi H, Oe M, Takehara K, Ohashi Y, Suzuki R, Yamauchi T, Kadowaki T, Sanada H, Mori T.
  • 雑誌名: J Diabetes Res 巻: 2016 ページ: 3157123
  • DOI: 10.1155/2016/3157123
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] 脳のインスリン作用不全に伴う脂質合成異常と糖尿病関連病態の形成 (2016)
  • 著者名/発表者名: 鈴木亮
  • 学会等名: 第31回日本糖尿病合併症学会
  • 発表場所: 仙台
  • 年月日: 2016-10-07 – 2016-10-07
  • 招待講演
• [学会発表] 脳内コレステロール代謝と認知機能 (2016)
  • 著者名/発表者名: 鈴木亮
  • 学会等名: 第16回日本抗加齢医学会総会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2016-06-11 – 2016-06-11
  • 招待講演
• [学会発表] 脳グリア細胞においてステロールセンサー分子SCAPはユビキチン-プロテアソーム経路を介して量制御される (2016)
  • 著者名/発表者名: 渡辺隆介、鈴木亮、亀井望、周聖浦、寺井愛、門脇孝
  • 学会等名: 第59回日本糖尿病学会年次学術集会
  • 発表場所: 京都
  • 年月日: 2016-05-21 – 2016-05-21
• [学会発表] ステロールセンサー分子SCAPのアストロサイトにおける欠損誘導は記憶障害と行動変化を引き起こす (2016)
  • 著者名/発表者名: 周聖浦、鈴木亮、渡辺隆介、寺井愛、亀井望、門脇孝
  • 学会等名: 第59回日本糖尿病学会年次学術集会
  • 発表場所: 京都
  • 年月日: 2016-05-19 – 2016-05-19