研究課題
全身性脂肪萎縮症は全身の脂肪組織の消失により著明な高血糖、インスリン抵抗性、高中性脂肪血症、脂肪肝を呈する疾患であり生命予後不良な難治性疾患である。セイピンをコードするBSCL2遺伝子は先天性全身性脂肪萎縮症の原因遺伝子の一つであるがその機能は十分に明らかにされていない。我々はENUミュータジェネシス法により20 番目のアミノ酸がストップコドンに置換されるセイピンノックアウト(SKO)ラットを作製した(Hum Mol Genet 2015)。このモデル動物はヒト脂肪萎縮症と同様に高血糖、インスリン抵抗性、高中性脂肪血症、脂肪肝を呈した。従来のA-ZIP/F1マウスなどの脂肪萎縮症モデルマウスでは脂肪組織が残存しないため十分な解析が困難であった。しかしSKOラットは残存組織が存在し、電顕像等の組織学的解析から結合織の増生、脂肪組織の線維化が認められた。脂肪組織とSKOラットの残存組織の遺伝子解析を行った。さらに申請者らはラット間質血管分画(SVF)の初代培養から前駆脂肪細胞分画を調整し、高効率な脂肪細胞分化誘導系の確立を行った。脂肪細胞分化誘導前と分化誘導段階の２箇所のタイムポイントで遺伝子発現を網羅的に解析し、比較することで病態を惹起しうる候補因子の同定を試みた。組織の網羅的遺伝子発現解析では野生型と比較して典型的な肥満脂肪組織で発現上昇が認められる線維化関連遺伝子群はSKOラットの残存脂肪組織では発現が低値であった。また代表的な炎症関連遺伝子群も発現は低値であった。さらに野生型と比較して分化誘導後のSKOラットのSVFでは成熟脂肪細胞関連遺伝子群の低下が認められ、一方分化誘導前のSKOラットのSVFにおいて線維化関連遺伝子の著明な発現上昇が認められ、脂肪萎縮の病態との関連が示唆された。
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Cardiovasc Diagn Ther.
巻: 9 ページ: 431~438
10.21037/cdt.2019.09.02.
