プロリン異性化酵素Pin1による熱産生抑制機構の解明と抗肥満薬の開発

2019 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 16K09784
• 研究機関: 広島大学
• 研究代表者: 中津 祐介 広島大学, 医系科学研究科(医), 講師 (20452584)
• 研究期間 (年度): 2016-04-01 – 2020-03-31
• キーワード: Pin1 / PRDM16 / UCP-1

研究実績の概要

本研究計画は、Pin1による熱産生抑制機構を明らかにすることを目的として、研究に着手した。脂肪特異的Pin1 KOマウスの皮下脂肪や褐色脂肪細胞は、寒冷刺激による熱産生関連遺伝子の発現量がWTマウスと比べて顕著に高かった。そのメカニズムとしてPin1が転写共役因子であるPRDM16の発現を調節していることを見出した。また、Pin1によるPRDM16の発現抑制は、プロテアソーム阻害剤であるMG-132により抑制され、またPin1ノックダウンによりPRDM16のポリユビキチン化が抑制された。これらの結果より、Pin1はPRDM16のプロテアソームによる分解を促進することで、熱産生を抑制していると考えられた。
また、肥満時には脂肪組織のPin1発現量は顕著に増加するが、Pin1 KOマウスは高脂肪食負荷による体重増加に対して抵抗性を示した。
さらに、Pin1は脂肪分解酵素であるATGLにも結合することを見出した。Pin1はATGLのリン酸化依存的に結合し、ATGLの蛋白分解を促進した。興味深いことに、ATGLの分解促進には、Pin1のイソメラーゼ活性は不必要であった。PRDM16の時と同様に、Pin1はユビキチンプロテアソームシステムを介してATGLの分解を促進していた。また、Pin1 KOマウス(Adipo-Cre Tg)の脂肪組織においては、ATGLの蛋白発現増加が認められ、脂肪分解活性も高かった。一方、肥満モデルマウスの脂肪組織では、脂肪分解活性が低下していた。
以上より、肥満時の脂肪組織のPin1発現増加がPRDM16, ATGLの分解及び熱産生の抑制を引き起こし、肥満発症につながる機序があると考えられた。また、Pin1はATGL等、他の因子にも結合し、脂肪組織の機能を調節していると考えられた。

研究成果

• [雑誌論文] Prolyl isomerase Pin1 in metabolic reprogramming of cancer cells. (2020)
  • 著者名/発表者名: Nakatsu Y, Yamamotoya T, Ueda K, Ono H, Inoue MK, Matsunaga Y, Kushiyama A, Sakoda H, Fujishiro M, Matsubara A, Asano T.
  • 雑誌名: Cancer Lett. 巻: 470 ページ: 106-114
  • DOI: 10.1016/j.canlet.2019.10.043.
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Pin1 Plays Essential Roles in NASH Development by Modulating Multiple Target Proteins. (2019)
  • 著者名/発表者名: Inoue MK, Nakatsu Y, Yamamotoya T, Hasei S, Kanamoto M, Naitou M, Matsunaga Y, Sakoda H, Fujishiro M, Ono H, Kushiyama A, Asano T.
  • 雑誌名: Cells 巻: 8 ページ: 1545
  • DOI: 10.3390/cells8121545.
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著