コレステロール合成阻害による糖尿病発症機構解明と治療法の開発

2018 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 16K09789
• 研究機関: 自治医科大学
• 研究代表者: 石橋 俊 自治医科大学, 医学部, 教授 (90212919)
• 研究期間 (年度): 2016-04-01 – 2019-03-31
• キーワード: 糖尿病 / コレステロール / 膵β細胞 / HMG-CoA還元酵素 / マウス / ノックアウト / インスリン / スタチン

研究実績の概要

１）β-KOマウスの膵島におけるHmgcr遺伝子発現は、対照群と比較して78%抑制されていた。
２）生後10週齢において体重は対照群24.44±1.72 gに対し、β-KOマウス22.58±1.10 gと有意な減少を認めた。また空腹時血糖値は対照群72.78±17.94 mg/dlに対しβ-KOマウス373.24±99.47 mg/dlと顕著な上昇を認め、空腹時の血漿インスリン値は対照群0.73±0.61 ng/mlに対しβ-KOマウス0.24±0.05 ng/mlと低下が認められた。また摂食時グルカゴン値は対照群2.93±1.97 pmol/Lに対しβ-KOマウス8.42±4.09 pmol/Lと上昇が認められた。空腹時血糖値は生後9日目で既に上昇が認められた。
３）組織学的にはβ-KOマウスにおいて全膵臓面積に対する膵島の数は46%減少し、膵島面積は65%減少していた。β細胞の面積も83%減少したが、α細胞の面積に変化は認められなかった。またβ-KOマウスの膵島ではマントル・コア構造が破壊されており、この変化は生後9日目で既に認められた。生後９週ではKi67陽性細胞数、TUNEL陽性細胞数に両郡間に有意差は認められなかった。
４）β-KOマウスの膵島ではインスリン含量の低下を認め、低濃度のグルコース刺激によるインスリン分泌は保たれていたものの、高濃度のグルコース刺激によるインスリン分泌の低下を認めた。β-KOマウスの膵島ではインスリン遺伝子や、β細胞の分化や成熟に重要なMafA及びPdx1、Neurod1遺伝子の発現の低下を認めたが、Ngn3の遺伝子発現は保たれていた。
５）β-KOマウスの膵島総コレステロール含量の低下を認め、SREBP-2やその標的遺伝子であるLDLR等の遺伝子の発現低下がβ-KOマウスで認められた。

研究成果

• [雑誌論文] Loss of ACAT1 Attenuates Atherosclerosis Aggravated by Loss of NCEH1 in Bone Marrow-Derived Cells. (2019)
  • 著者名/発表者名: Yamazaki H, Takahashi M, Wakabayashi T, Sakai K, Yamamuro D, Takei A, Takei S, Nagashima S, Yagyu H, Sekiya M, Ebihara K, Ishibashi S.
  • 雑誌名: J Atheroscler Thromb 巻: 26 ページ: 246-259
  • DOI: 10.1161/ATVBAHA.118.311648.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Inflammasome Activation Aggravates Cutaneous Xanthomatosis and Atherosclerosis in ACAT1 (Acyl-CoA Cholesterol Acyltransferase 1) Deficiency in Bone Marrow. (2018)
  • 著者名/発表者名: Wakabayashi T, Takahashi M, Yamamuro D, Karasawa T, Takei A, Takei S, Yamazaki H, Nagashima S, Ebihara K, Takahashi M, Ishibashi S.
  • 雑誌名: Arterioscler Thromb Vasc Biol 巻: 38 ページ: 2576-2589
  • DOI: 10.1161/ATVBAHA.118.311648.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Myeloid HMG-CoA (3-Hydroxy-3-Methylglutaryl-Coenzyme A) Reductase Determines Atherosclerosis by Modulating Migration of Macrophages. (2018)
  • 著者名/発表者名: Sakai K, Nagashima S, Wakabayashi T, Tumenbayar B, Hayakawa H, Hayakawa M, Karasawa T, Ohashi K, Yamazaki H, Takei A, Takei S, Yamamuro D, Takahashi M, Yagyu H, Osuga JI, Takahashi M, Tominaga SI, Ishibashi S.
  • 雑誌名: Arterioscler Thromb Vasc Biol 巻: 38 ページ: 2590-2600
  • DOI: 10.1161/ATVBAHA.118.311664.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] コレステロール合成系と糖代謝のcross talk 組織特異的遺伝子改変マウスを用いた検討 (2018)
  • 著者名/発表者名: 永島 秀一, 武井 祥子, 武井 暁一, 石橋 俊
  • 学会等名: 日本糖尿病学会年次学術集会
  • 招待講演