組織特異的プリン代謝状態と生活習慣病の関連の解明

2016 年度 実施状況報告書

• 研究課題/領域番号: 16K09791
• 研究機関: 公益財団法人朝日生命成人病研究所
• 研究代表者: 櫛山 曉史 公益財団法人朝日生命成人病研究所, その他部局等, 教授(移行) (30435820)
• 研究期間 (年度): 2016-04-01 – 2019-03-31
• キーワード: プリン体代謝異常 / キサンチンオキシダーゼ / 生活習慣病

研究実績の概要

新たに作出する計画となっていた2種のマウスについては、腸管上皮特異的XORKOマウスをvillin-Creマウスを得て作出したところ、非常に低い繁殖率となっている。脂肪細胞特異的XORKOマウスはaP2-Creマウスを得て作出し、糖負荷、インスリン負荷を行っているが通常食では変化がない。このマウスと、他のマウスにおける代謝の違いについて現在検討を進めている。
マクロファージ特異的XORKOマウス、血管内皮特異的XORKOマウス、肝細胞特異的XORKOマウスにを含めた糖代謝、ROS産生についての特徴について現在集約を行っている。ROS産生に関しては細胞系列による検討では肝とマクロファージではH2O2の産生パターンに差異が見られ、肝ではブドウ糖・果糖ともにH2O2を産生するが、マクロファージでは高血糖では全くH2O2産生の亢進が見られていなかったが、動物での検討では高SucroseにしたときのROS産生の増加はマクロファージXORKOを抑制したときのみ生じた。
マクロファージの単離モデルからは、マクロファージXORKOのみM2マクロファージ様の特性を持つことが明らかとなっている。またインスリン抵抗性についても他と比してもマクロファージXORが重要ということが明らかとなってきている。
これらの結果について、2017年の第60回日本糖尿病学会、2016年の国際血管生物学会をはじめとして多数の学会で発表を行った。

現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

腸管上皮特異的XORKOマウスをvillin-Creマウスを得て作出したところ、非常に低い繁殖率となっている。特にオスの生育がほとんどないため、腸管上皮でのXORの働きが生育にとって非常に重要である可能性が示唆される。
他のマウスに関しては順調に繁殖するため、代謝・機能面における検討を順調に進めて行っている。

今後の研究の推進方策

腸管上皮特異的XORKOマウスに関しては、当初の代謝・機能面での検討は、別途タモキシフェン誘導によるconditional KOを検討しているが、現在作出したマウスでも帝王切開などで発生における腸でのプリン体代謝を検討することとしている。
他のマウスでは、生活習慣病モデル動物の病態変化の解析を予定通り実施する。

次年度使用額が生じた理由

5系統のマウスのうち、腸管上皮XORKOマウスが生育しないことが明らかとなり、この系統のマウスのみは別の解析にまわすこととし、その分の支出は来年度使用する計画とした

次年度使用額の使用計画

5系統のマウスのうち、腸管上皮XORKOマウスの解析に必要な分の試薬などに使用する。

研究成果

• [雑誌論文] Role of Uric Acid Metabolism-Related Inflammation in the Pathogenesis of Metabolic Syndrome Components Such as Atherosclerosis and Nonalcoholic Steatohepatitis. (2016)
  • 著者名/発表者名: Kushiyama A, Nakatsu Y, Matsunaga Y, Yamamotoya T, Mori K, Ueda K, Inoue Y, Sakoda H, Fujishiro M, Ono H, Asano T.
  • 雑誌名: Mediators Inflamm. 巻: 2016 ページ: 8603164.
  • DOI: 10.1155/2016/8603164.
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Prediction of the effect on antihyperglycaemic action of sitagliptin by plasma active form glucagon-like peptide-1. (2016)
  • 著者名/発表者名: Kushiyama A, Kikuchi T, Tanaka K, Tahara T, Takao T, Onishi Y, Yoshida Y, Kawazu S, Iwamoto Y.
  • 雑誌名: World J Diabetes 巻: 7 ページ: 230-238
  • DOI: 10.4239/wjd.v7.i11.230.
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] C-Peptide Level in Fasting Plasma and Pooled Urine Predicts HbA1c after Hospitalization in Patients with Type 2 Diabetes Mellitus. (2016)
  • 著者名/発表者名: Sonoda R, Tanaka K, Kikuchi T, Onishi Y, Takao T, Tahara T, Yoshida Y, Suzawa N, Kawazu S, Iwamoto Y, Kushiyama A.
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 11 ページ: e0147303
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0147303.
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Involvement of resistin-like molecule β in the development of methionine-choline deficient diet-induced non-alcoholic steatohepatitis in mice. (2016)
  • 著者名/発表者名: Okubo H, Kushiyama A, Sakoda H, Nakatsu Y, Iizuka M, Taki N, Fujishiro M, Fukushima T, Kamata H, Nagamachi A, Inaba T, Nishimura F, Katagiri H, Asahara T, Yoshida Y, Chonan O, Encinas J, Asano T.
  • 雑誌名: Sci Rep. 巻: 6 ページ: 20157
  • DOI: 10.1038/srep20157.
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Epicatechin downregulates adipose tissue CCL19 expression and thereby ameliorates diet-induced obesity and insulin resistance. (2016)
  • 著者名/発表者名: Sano T, Nagayasu S, Suzuki S, Iwashita M, Yamashita A, Shinjo T, Sanui T, Kushiyama A, Kanematsu T, Asano T, Nishimura F.
  • 雑誌名: Nutr Metab Cardiovasc Dis. 巻: pii: S0939-4753(16) ページ: 30200-30209
  • DOI: 10.1016/j.numecd.2016.11.008.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Physiological and Pathogenic Roles of Prolyl Isomerase Pin1 in Metabolic Regulations via Multiple Signal Transduction Pathway Modulations. (2016)
  • 著者名/発表者名: Nakatsu Y, Matsunaga Y, Yamamotoya T, Ueda K, Inoue Y, Mori K, Sakoda H, Fujishiro M, Ono H, Kushiyama A, Asano T.
  • 雑誌名: Int J Mol Sci. 巻: 17 ページ: pii: E1495.
  • DOI: 10.3390/ijms17091495.
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [学会発表] Inhibition of endothelial sprouting by the xanthine oxidase inhibitor (2016)
  • 著者名/発表者名: Akifumi Kushiyama, Takako Kikuchi, Hiroki Yamazaki, Sakura Kushiyama, Yasuhiko Iwamoto, Tomoichiro Asano
  • 学会等名: 第24回日本血管生物医学会学術集会
  • 発表場所: 長崎ブリックホール(長崎)
  • 年月日: 2016-12-09 – 2016-12-09
  • 国際学会
• [学会発表] 血管新生におけるキサンチンオキシダーゼ阻害の血管内皮細胞への影響 Effect of xanthine oxidase inhibitor on endothelial cells during angiogenesis (2016)
  • 著者名/発表者名: 櫛山暁史、菊池貴子、山崎広貴、福嶋葉子、植村明嘉、 西山功一、有馬勇一郎、櫛山櫻、岩本安彦、浅野知一郎
  • 学会等名: 第39回日本分子生物学会年会
  • 発表場所: パシフィコ横浜（神奈川）
  • 年月日: 2016-11-30 – 2016-11-30
• [学会発表] Anti-angiogenic effect of xanthine oxidase inhibition on endothelial cells (2016)
  • 著者名/発表者名: Akifumi Kushiyama, Takako Kikuchi, Hiroki Yamazaki, Yoko Fukushima, Akiyoshi Uemura, Yuichiro Arima, Koichi Nishiyama, Sakura Kushiyama, Yasuhiko Iwamoto, Tomoichiro Asano
  • 学会等名: IVBM2016
  • 発表場所: Sheraton Boston Hotel (USA)
  • 年月日: 2016-10-31 – 2016-10-31
  • 国際学会
• [学会発表] 2型糖尿病患者男女における骨密度及び海綿骨スコアの変化 (2016)
  • 著者名/発表者名: 櫛山暁史、山崎広貴、藤田政子、菊池貴子、田原たづ、大西由希子、高尾淑子、吉田洋子、岩本安彦、板橋明
  • 学会等名: 第18回 骨粗しょう症学会
  • 発表場所: 仙台 勝山館（宮城）
  • 年月日: 2016-10-06 – 2016-10-06
• [学会発表] 組織特異的キサンチン酸化還元酵素のインスリン抵抗性に果たす役割 (2016)
  • 著者名/発表者名: 櫛山暁史、菊池貴子、山崎広貴、藤田政子、嶋崎喜代子、櫛山櫻、浅野知一郎、西山功一、有馬勇一郎、栗原裕基
  • 学会等名: MCCII
  • 発表場所: 東京ドームホテル（東京）
  • 年月日: 2016-09-02 – 2016-09-03
• [学会発表] 糖尿病患者に対するMCG解析 (2016)
  • 著者名/発表者名: 櫛山暁史
  • 学会等名: 第57回 日本人間ドック学会学術大会
  • 発表場所: まつもと市民芸術館(長野)
  • 年月日: 2016-07-28 – 2016-07-28
• [学会発表] 肝外キサンチンオキシダーゼのインスリン抵抗性への関与 (2016)
  • 著者名/発表者名: 櫛山暁史、菊池貴子、迫田秀之、藤城緑、山崎広貴、山本屋武、大久保博史、中津祐介、河津捷二、岩本安彦、浅野知一郎
  • 学会等名: 第59回 日本糖尿病学会年次学術集会
  • 発表場所: 国立京都国際会館（京都）
  • 年月日: 2016-05-21 – 2016-05-21
• [学会発表] 医療機関での取り組み －初診時療養指導と受診中断者への働きがけによる受診中断対策 (2016)
  • 著者名/発表者名: 吉田洋子 櫛山暁史 岩本安彦
  • 学会等名: 第59回 日本糖尿病学会年次学術集会
  • 発表場所: 国立京都国際会館（京都）
  • 年月日: 2016-05-20 – 2016-05-20
• [備考] 朝日生命成人病研究所 糖尿病代謝科 分子病態学班 研究内容
  • URL: http://www.asahi-life.or.jp/laboratory/biomolecular.html