| 研究課題/領域番号 |
16K09797
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| 研究機関 | 東京大学 |
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研究代表者 |
槙田 紀子 東京大学, 医学部附属病院, 講師 (60353455)
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| 研究分担者 |
間中 勝則 東京大学, 医学部附属病院, 助教 (10700495)
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| 研究期間 (年度) |
2016-04-01 – 2020-03-31
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| キーワード | GPCR / biased agonism / Ca感知受容体 / V2受容体 |
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| 研究実績の概要 |
GPCRと疾患をテーマに、まれな内分泌疾患であってもそのメカニズムを解析することによって普遍的なメカニズムを明らかにするという視点で研究を遂行している。
〇Ca感知受容体自己抗体による機能選択的活性化 (biased agonism)
後天性低カルシウム性高カルシウム血症（AHH）患者由来モノクローナル抗体の精製をめざした試みを遂行している。AHH患者から採取した全血からB細胞を単離する際に、Ca感知受容体の細胞外ドメイン精製タンパクに反応する細胞をソートする方法を試みたが、目的のクローンは得られなかった。新規AHH症例として、多くの大学・病院と連携をとりながら尿中Caとの乖離を伴う高Ca血症をメルクマールに検索を続けている。この1年間で新規に2例のAHH患者を診断し、自己抗体の作用の詳細を検討中である。副甲状腺機能亢進症患者から摘出した副甲状腺から副甲状腺上皮細胞単離し、条件が整った際にPTH分泌アッセイに用いることができるようになった。
〇V2バソプレッシン受容体変異体と作動薬の機能選択的調節
部分型腎性尿崩症患者ですでに同定している変異について変異体を作成し、細胞への過剰／安定発現系にて蛍光細胞免疫染色あるいは細胞表面ELISAで発現量と局在を、アゴニスト結合アッセイ、cAMPアッセイ、ERK1/2リン酸化を指標として検討を続けている。治療の可能性を視野に入れ、変異体に対する新たなV2受容体作動薬の作用機構についても解析し、アゴニスト薬剤シャペロン（agonist pharmacochaperone）としての新たな作用を発見し、2016年に論文として報告した。他の変異体に対しても作用の詳細を検討している。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
2: おおむね順調に進展している
理由
〇Ca感知受容体自己抗体による機能選択的活性化 (biased agonism)：
Ca感知受容体のユニークな活性型をpositive allosteric modulatorとして安定化させるモノクローナル抗体作成を最終目標とし、AHH患者由来のB細胞を起点としてステップを踏みながら進めている。クローニング法を再検討中。
〇V2バソプレッシン受容体変異体と作動薬の機能選択的調節：
V2受容体変異による先天性腎性尿崩症に対する新たな治療戦略の可能性を最終目標とし、論文で報告した新たなV2受容体作動薬の作用につき検討を進めている。
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| 今後の研究の推進方策 |
〇Ca感知受容体自己抗体による機能選択的活性化 (biased agonism)：
AHH患者由来のB細胞を起点としてたモノクローナル抗体のクローニング法を再検討する。
〇V2バソプレッシン受容体変異体と作動薬の機能選択的調節：
潜在的な部分型腎性尿崩症患者に対して積極的に遺伝子診断を行い、変異の同定・解析・V2受容体作動薬の効果検討をおこなっていく。
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| 次年度使用額が生じた理由 |
2019年2月に予定されていたGRC(Gordon Research Conference）が満席で出席できなくなったため。
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