Gタンパク質共役受容体の新しいシグナル調節と分子異常による疾患の解析

2019 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 16K09797
• 研究機関: 東京大学
• 研究代表者: 槙田 紀子 東京大学, 医学部附属病院, 准教授 (60353455)
• 研究分担者: 間中 勝則 東京大学, 医学部附属病院, 助教 (10700495)
• 研究期間 (年度): 2016-04-01 – 2020-03-31
• キーワード: GPCR / biased agonism / Ca感知受容体 / V2受容体

研究実績の概要

GPCRと疾患をテーマに、まれな内分泌疾患であってもそのメカニズムを解析することによって普遍的なメカニズムを明らかにするという視点で研究を遂行している。
〇Ca感知受容体自己抗体による機能選択的活性化 (biased agonism)
後天性低カルシウム性高カルシウム血症（AHH）患者由来モノクローナル抗体の精製をめざした試みを遂行している。AHH患者から採取した全血からB細胞を単離する際に、Ca感知受容体の細胞外ドメイン精製タンパクに反応する細胞をソートする方法を試みたが、目的のクローンは得られなかった。新規AHH症例として、多くの大学・病院と連携をとりながら尿中Caとの乖離を伴う高Ca血症をメルクマールに検索を続けている。複数の症例コンサルトがあったが、この1年間であらたにAHHと診断できる症例はなかった。副甲状腺機能亢進症患者から摘出した副甲状腺検体を用いて、Ca刺激に反応したPTH分泌を定量的に評価できる条件が整ってきた。
〇V2バソプレッシン受容体変異体と作動薬の機能選択的調節
部分型腎性尿崩症患者ですでに同定している変異について変異体を作成し、細胞への過剰／安定発現系にて蛍光細胞免疫染色あるいは細胞表面ELISAで発現量と局在を、アゴニスト結合アッセイ、cAMPアッセイ、ERK1/2リン酸化を指標として検討を続けている。治療の可能性を視野に入れ、変異体に対する新たなV2受容体作動薬の作用機構についても解析し、アゴニストシャペロン（agonist pharmacochaperone）としての新たな作用を発見し、2016年に論文として報告した。他の変異体に対しても作用の詳細を検討している。

研究成果

• [雑誌論文] V2 vasopressin receptor mutations (2020)
  • 著者名/発表者名: Makita Noriko、Manaka Katsunori、Sato Junichiro、Iiri Taroh
  • 雑誌名: Vitam Horm. 巻: 113 ページ: 79～99
  • DOI: 10.1016/bs.vh.2019.08.012
  • オープンアクセス
• [雑誌論文] Comparison between the clinical characteristics of patients with adrenal incidentalomas and those with hypertension-associated adrenal tumors in a single center in Japan (2020)
  • 著者名/発表者名: Aoe Mari、Okada Akira、Usui Tomoko、Manaka Katsunori、Nangaku Masaomi、Makita Noriko
  • 雑誌名: Endocrine Journal 巻: - ページ: -
  • DOI: 10.1507/endocrj.EJ19-0262
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Cinacalcet corrects biased allosteric modulation of CaSR by AHH autoantibody (2019)
  • 著者名/発表者名: Makita Noriko、Ando Takao、Sato Junichiro、Manaka Katsunori、Mitani Koji、Kikuchi Yasuko、Niwa Takayoshi、Ootaki Masanori、Takeba Yuko、Matsumoto Naoki、Kawakami Atsushi、Ogawa Toshihisa、Nangaku Masaomi、Iiri Taroh
  • 雑誌名: JCI Insight 巻: 4 ページ: -
  • DOI: 10.1172/jci.insight.126449
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Management of immune-related adverse events in endocrine organs induced by immune checkpoint inhibitors: clinical guidelines of the Japan Endocrine Society (2019)
  • 著者名/発表者名: Arima Hiroshi、Iwama Shintaro、Inaba Hidefumi、Ariyasu Hiroyuki、Makita Noriko、Otsuki Michio、Kageyama Kazunori、Imagawa Akihisa、Akamizu Takashi
  • 雑誌名: Endocrine Journal 巻: 66 ページ: 581～586
  • DOI: 10.1507/endocrj.EJ19-0163
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Effectiveness and safety of cinacalcet for primary hyperparathyroidism: a single center experience (2019)
  • 著者名/発表者名: Manaka Katsunori、Sato Junichiro、Kinoshita Yuka、Ito Nobuaki、Fujita Megumi、Iiri Taroh、Nangaku Masaomi、Makita Noriko
  • 雑誌名: Endocrine Journal 巻: 66 ページ: 683～689
  • DOI: 10.1507/endocrj.EJ19-0034
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Molecular analysis and literature-based hypothesis of an immunonegative prostate small cell carcinoma causing ectopic ACTH syndrome (2019)
  • 著者名/発表者名: Takeuchi Maki、Sato Junichiro、Manaka Katsunori、Tanaka Mariko、Matsui Hotaka、Sato Yusuke、Kume Haruki、Fukayama Masahisa、Iiri Taroh、Nangaku Masaomi、Makita Noriko
  • 雑誌名: Endocrine Journal 巻: 66 ページ: 547～554
  • DOI: 10.1507/endocrj.EJ18-0563
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Bexarotene‐induced hypothyroidism: Characteristics and therapeutic strategies (2019)
  • 著者名/発表者名: Makita Noriko、Manaka Katsunori、Sato Junichiro、Mitani Koji、Nangaku Masaomi、Iiri Taroh
  • 雑誌名: Clinical Endocrinology 巻: 91 ページ: 195～200
  • DOI: 10.1111/cen.13975
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] まれな疾患からみえてくる新しい世界 (2019)
  • 著者名/発表者名: 槙田紀子、間中勝則、佐藤潤一郎、南学正臣、飯利太朗
  • 学会等名: 第29回臨床内分泌代謝Update 11/29, 2019
  • 招待講演
• [学会発表] 薬剤性甲状腺機能障害 (2019)
  • 著者名/発表者名: 槙田紀子、間中勝則、佐藤潤一郎、竹内牧、南学正臣、飯利太朗
  • 学会等名: 第62回日本甲状腺学会学術集会 10/11, 2019
  • 招待講演
• [学会発表] Ca、P、Mg異常を考える (2019)
  • 著者名/発表者名: 槙田紀子
  • 学会等名: 第20回日本内分泌学会関東甲信越支部学術集会 9/14, 2019
  • 招待講演
• [学会発表] これでわかる内分泌臨床の新たな知見：The JCEM 2018-2019から (2019)
  • 著者名/発表者名: 槙田紀子
  • 学会等名: 第19回日本内分泌学会九州支部学術集会 9/7, 2019
  • 招待講演
• [学会発表] わたしが何ものでもなかったころのこと (2019)
  • 著者名/発表者名: 槙田紀子
  • 学会等名: 第1回九州内分泌・代謝「若手の会」9/6, 2019
  • 招待講演
• [学会発表] まれな内分泌疾患の解析から生まれる新しいコンセプト (2019)
  • 著者名/発表者名: 槙田紀子
  • 学会等名: 第37回内分泌代謝学サマーセミナー 7/5, 2019
  • 招待講演
• [学会発表] 内科医の考える甲状腺の手術適応 (2019)
  • 著者名/発表者名: 槙田紀子、間中勝則、佐藤潤一郎、竹内牧、飯利太朗、南学正臣
  • 学会等名: 第31回日本内分泌外科学会総会 6/14, 2019
  • 招待講演
• [学会発表] The Influence of Aldosterone Values in the Tributary Veins of Unresected Adrenal Gland on Primary Aldosteronism Surgical Outcomes. (2019)
  • 著者名/発表者名: Kazuki Nakai, Yuya Tsurutani, Tomoko Takiguchi, Seishi Matsui, Kouzou Makita, Jun Inoue, Maki Nagata, Noriko Makita, Masaomi Nangaku, Jun Saito, Masao Omura, Tetsuo Nishikawa
  • 学会等名: ENDO 2019, New Orleans, 3/23-26, 2019
  • 国際学会
• [学会発表] 後天性低カルシウム尿性高カルシウム血症（AHH）で見出されたカルシウム感知受容体抗体の機能解析 (2019)
  • 著者名/発表者名: 槙田紀子、佐藤潤一郎、間中勝則、江田真紀子、安藤隆雄、山崎肇、矢島隆寛、伊藤崇浩、赤羽貴美子、中井一貴、三谷康二、大石篤郎、南学正臣、飯利太朗
  • 学会等名: 第92日本内分泌学会学術総会 仙台国際センター 5/9, 2019
• [図書] 低カルシウム血症（今日の診断指針 ポケット判 第8版） (2020)
  • 著者名/発表者名: 槙田紀子（永井 良三 総編集）
  • 総ページ数: 4
  • 出版者: 医学書院
  • ISBN: 9784260038096
• [図書] CaSRの歴史：GPCR研究の古典的常識への挑戦の歴史（透析療法ネクストXXVI） (2019)
  • 著者名/発表者名: 槙田紀子、飯利太朗（秋葉隆、秋澤忠男 編集）
  • 総ページ数: 10
  • 出版者: 医学図書出版
  • ISBN: 9784865173499
• [図書] 家族性低カルシウム尿性高カルシウム血症（FHH）と後天性低カルシウム尿性高カルシウム血症（AHH）（副甲状腺・骨代謝疾患診療マニュアル 改訂第2版） (2019)
  • 著者名/発表者名: 槙田紀子、飯利太朗（平田結喜緒 監修）
  • 総ページ数: 5
  • 出版者: 診断と治療社
  • ISBN: 9784787823748
• [図書] 内分泌Up To Date（臨床雑誌 内科） (2019)
  • 著者名/発表者名: 槙田紀子（企画編集）
  • 総ページ数: 146
  • 出版者: 南江堂