アディポネクチンの新たな作用機序およびイメージング手法による生理動態解明

2018 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 16K09801
• 研究機関: 大阪大学
• 研究代表者: 前田 法一 大阪大学, 医学系研究科, 寄附講座准教授 (30506308)
• 研究分担者: 西澤 均 大阪大学, 医学系研究科, 講師 (20379259) ; 喜多 俊文 大阪大学, 医学系研究科, 寄附講座講師 (10746572)
• 研究期間 (年度): 2016-04-01 – 2019-03-31
• キーワード: アディポネクチン / T-カドヘリン / GPI-PLD / メタボリックシンドローム / 動脈硬化 / 糖尿病 / 肥満

研究実績の概要

（１）アディポネクチンのT-cadherinを介する抗動脈硬化作用・抗糖尿病作用の解明と生理動態解析：アディポネクチンはT-cadherinを介して抗動脈硬化作用を発揮することをin vivoおよびin vitroにおいて明らかにした（FASEB J. 2017）。さらに、T-cadherinと結合する血清タンパクはアディポネクチンのみであること（JBC. 2017）、アディポネクチンはT-cadherinを介して血中エクソソームを増加させる作用を有することを明らかにした（JCI Insight. 2018）。また、アディポネクチンがT-cadherinを介して骨格筋の再生維持に寄与していることを明らかにし（Sci Rep. 2019）、その抗糖尿病作用については現在解析を進めている。
（２）GPI-PLDを介するアディポネクチン蛋白の組織および血中レベルでの調節機構とその生理的意義：糖尿病モデルdb/dbマウス及びSTZ投与マウスにおいて、血中GPI-PLDがコントロールに比して有意に上昇、また肝臓においてもGPI-PLD mRNAレベルも増加していた。GPI-PLD欠損マウスを樹立し解析を進めた。GPI-PLD欠損マウスは、耐糖能が良好であり、また脂肪肝が軽度に留まっていた。その機序として、肝細胞内ジアシルグリセロール（DAG）含量がGPI-PLD欠損により少なくなっている事を明らかにした（AJP. 2019）。
（３）生体イメージングを駆使したアディポネクチンの動態生理学の解明：アディポネクチンを蛍光標識したアデノウイルス（Ad-tdTomato-Adipo）を作製し、マウスに投与し生体イメージングを実施し、血管内にアディポネクチンを検出することが可能となり、現在血管内皮細胞との連関を生体イメージングの観点から検討している。

研究成果

• [国際共同研究] SBP Medical Discovery Institute(米国)
  • 国名: 米国
  • 外国機関名: SBP Medical Discovery Institute
• [雑誌論文] Impact of glycosylphosphatidylinositol-specific phospholipase D on hepatic diacylglycerol accumulation, steatosis, and insulin resistance in diet-induced obesity (2019)
  • 著者名/発表者名: Masuda S, Fujishima Y, Maeda N, Tsugawa-Shimizu Y, Nakamura Y, Tanaka Y, Obata Y, Fukuda S, Nagao H, Kita S, Nishizawa H, Shimomura I
  • 雑誌名: American Journal of Physiology-Endocrinology and Metabolism 巻: 316 ページ: E239-E250
  • DOI: 10.1152/ajpendo.00319.2018
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Adiponectin promotes muscle regeneration through binding to T-cadherin (2019)
  • 著者名/発表者名: Tanaka Y, Kita S, Nishizawa H, Fukuda S, Fujishima Y, Obata Y, Nagao H, Masuda S, Nakamura Y, Shimizu Y, Mineo R, Natsukawa T, Funahashi T, Ranscht B, Fukada SI, Maeda N, Shimomura I
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 9 ページ: 1-12
  • DOI: 10.1038/s41598-018-37115-3
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Adiponectin/T-cadherin system enhances exosome biogenesis and decreases cellular ceramides by exosomal release (2018)
  • 著者名/発表者名: Obata Y, Kita S, Koyama Y, Fukuda S, Takeda H, Takahashi M, Fujishima Y, Nagao H, Masuda S, Tanaka Y, Nakamura Y, Nishizawa H, Funahashi T, Ranscht B, Izumi Y, Bamba T, Fukusaki E, Hanayama R, Shimada S, Maeda N, Shimomura I
  • 雑誌名: JCI Insight 巻: 3 ページ: 1-18
  • DOI: 10.1172/jci.insight.99680
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [学会発表] T-カドヘリンにおけるアディポネクチン結合ドメインの同定およびT-カドヘリンプロドメインの重要性について (2018)
  • 著者名/発表者名: 福田士郎、喜多俊文、小幡佳也、藤島裕也、長尾博文、増田重樹、田中紀實、西澤 均、船橋 徹、前田法一、下村伊一郎
  • 学会等名: 第91回日本内分泌学会学術総会
• [学会発表] アディポネクチン結合蛋白T-カドヘリンのメタロプロテアーゼADAM12による切断制御 (2018)
  • 著者名/発表者名: 喜多俊文、中村勇斗、福田士郎、小幡佳也、嶺尾良平、清水有理、田中紀實、長尾博文、増田重樹、藤島裕也、西澤 均、前田法一、下村伊一郎
  • 学会等名: 第91回日本内分泌学会学術総会
• [学会発表] アディポネクチン/TカドヘリンシステムとERストレスの関連 (2018)
  • 著者名/発表者名: 嶺尾良平、喜多俊文、中村勇斗、福田士郎、小幡佳也、田中紀實、長尾博文、増田重樹、清水有理、藤島裕也、西澤 均、前田法一、下村伊一郎
  • 学会等名: 第91回日本内分泌学会学術総会
• [学会発表] 慢性心不全モデルにおけるアディポネクチン/T-カドヘリンシステム (2018)
  • 著者名/発表者名: 中村勇斗、喜多俊文、嶺尾良平、福田士郎、小幡佳也、田中紀實、長尾博文、増田重樹、清水有理、藤島裕也、西澤 均、前田法一、下村伊一郎
  • 学会等名: 第91回日本内分泌学会学術総会
• [学会発表] GPIアンカー特異的切断酵素；GPI-PLDは、肝ジアシルグリセロール蓄積と耐糖能異常に関与する (2018)
  • 著者名/発表者名: 藤島裕也、増田重樹、喜多俊文、西澤 均、前田法一、下村伊一郎
  • 学会等名: 第91回日本内分泌学会学術総会
• [学会発表] 内臓脂肪蓄積２型糖尿病患者の骨格筋指標と心血管疾患リスクとの関連 (2018)
  • 著者名/発表者名: 西澤 均、村井 潤、大塚章人、酒井保奈、鈴木正英、横田真二、完山昌隆、福田士郎、市原紀久男、前田法一、中村 正、下村伊一郎
  • 学会等名: 第61回日本糖尿病学会年次学術集会
• [学会発表] 内臓脂肪蓄積2型糖尿病患者における筋質の関連因子に関する検討 (2018)
  • 著者名/発表者名: 村井 潤、西澤 均、大塚章人、酒井保奈、鈴木正英、横田真二、福田士郎、市原紀久雄、前田法一、中村 正、下村伊一郎
  • 学会等名: 第61回日本糖尿病学会年次学術集会
• [学会発表] 骨格筋再生におけるアディポネクチン・T-カドヘリンの役割についての検討 (2018)
  • 著者名/発表者名: 田中紀實、喜多俊文、深田宗一朗、西澤 均、中村勇斗、清水有理、嶺尾良平、増田重樹、小幡佳也、長尾博文、福田士郎、藤島裕也、前田法一、下村伊一郎
  • 学会等名: 第61回日本糖尿病学会年次学術集会
• [学会発表] シンポジウム「Adipobiology研究の最前線」アディポネクチンのT-カドヘリンを介した新たな臓器保護作用メカニズム (2018)
  • 著者名/発表者名: 小幡佳也、福田士郎、喜多俊文、前田法一、下村伊一郎
  • 学会等名: 第61回日本糖尿病学会年次学術集会
• [学会発表] 肝臓におけるGPIアンカー切断酵素GPI-PLDの機能解析 (2018)
  • 著者名/発表者名: 増田重樹、藤島裕也、喜多俊文、西澤 均、前田法一、下村伊一郎
  • 学会等名: 第61回日本糖尿病学会年次学術集会
• [学会発表] シンポジウム「State-of-Art Cardio Metabolic Syndrome」Exosome biogenesis mediated vascular protection by adiponectin/ T-cadherin system (2018)
  • 著者名/発表者名: 喜多俊文、前田法一、下村伊一郎
  • 学会等名: 第66回日本心臓病学会学術集会
  • 招待講演
• [学会発表] T-カドヘリンに特有のプロドメインはアディポネクチンとの結合において重要な役割を持つ (2018)
  • 著者名/発表者名: 福田士郎、喜多俊文、小幡佳也、藤島裕也、長尾博文、増田重樹、田中紀實、西澤 均、船橋 徹、前田法一、下村伊一郎
  • 学会等名: 第39回日本肥満学会