Ｇタンパク質共役受容体と疾患：シグナルクロストークの制御と創薬展望

2018 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 16K09813
• 研究機関: 聖マリアンナ医科大学
• 研究代表者: 飯利 太朗 聖マリアンナ医科大学, 医学部, 教授 (90313022)
• 研究期間 (年度): 2016-10-21 – 2019-03-31
• キーワード: 内分泌学 / Gタンパク質共役受容体 / GPCR / クロストーク

研究実績の概要

本研究では、Gタンパク質共役受容体(GPCR)シグナル伝達の細胞内/細胞間クロストークを解明し、シグナル制御に基づく治療法開発を展望している。
１）Gs・Gq/13共役受容体間のGPCRシグナルクロストーク：本シグナルクロストークは、種々の生理機能の巧緻調節に関与することが明らかとなってきている。本研究では、(1) 内分泌疾患で発見されたGs共役GPCR変異の機能異常を解析し病態の分子メカニズムを明らかにするとともに、これをrescueする薬理学的シャペロンとして機能する薬剤の作用メカニズムを解析し（Vitam & Horm 2019）、さらにこれらの知見を基盤とした臨床研究による解明を継続中である。(2) Gq/i/13共役受容体に作用する疾患原因自己抗体の作用メカニズム解析と受容体に対するpositive allosteric modulator (PAM)による治療的制御を臨床・研究両面で明らかにし（JCI Insight 2019）、現在さらに疾患とその解析データの蓄積を継続している。２）GRK2ニトロシル化とメタボリックシンドローム（METS）モデルでのシグナルクロストーク：私共はGPCRの脱感作に関与するGRK2のニトロシル化による抑制を明らかにしてきた。今年度は、(1) 脂肪細胞を中心とするシグナルクロストークの解析を基盤に、(2)ニトロシル化誘導化合物アナログによる脂肪分解作用を細胞およびマウス動物実験で解析中である（学会発表、特許申請へ）。３）構造解析進歩に基づくメカニズム解明と制御ツール展望：GPCR活性化モデルと疾患変異解析を統合して作用分子メカニズムのin silico解析を継続しており（経過学会発表）、今後の制御ツール作成を展望している。

研究成果

• [雑誌論文] V2 vasopressin receptor mutations (2019)
  • 著者名/発表者名: Noriko Makita, Katsunori Manaka, Junichiro Sato, and Taroh Iiri
  • 雑誌名: Vitamins and Hormones 巻: in press ページ: in press
  • 査読あり
• [雑誌論文] Cinacalcet corrects biased allosteric modulation of CaSR by AHH autoantibody (2019)
  • 著者名/発表者名: Noriko Makita, Takao Ando, Junichiro Sato, Katsunori Manaka, Koji Mitani, Yasuko Kikuchi, Takayoshi Niwa, Masanori Ootaki, Yuko Takeba,4 Naoki Matsumoto, Atsushi Kawakami, Toshihisa Ogawa, Masaomi Nangaku, and Taroh Iiri
  • 雑誌名: JCI Insight 巻: in press ページ: in press
  • DOI: org/10.1172/jci.insight.126449
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Vasoactive intestinal peptide increases apoptosis of hepatocellular carcinoma by inhibiting the cAMP/Bcl-xL pathway (2019)
  • 著者名/発表者名: Masaki Hara, Yuko Takeba, Taroh Iiri, Yuki Ohta, Masanori Ootaki, Minoru Watanabe, Daiki Watanabe, Satoshi Koizumi, Taketoshi Otsubo, Naoki Matsumoto
  • 雑誌名: Cancer Science 巻: 110 ページ: 235-244
  • DOI: 10.1111/cas.13861
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Bexarotene-induced hypothyroidism: characteristics and therapeutic strategies. (2019)
  • 著者名/発表者名: Makita N, Manaka K, Sato J, Mitani K, Nangaku M, Iiri T
  • 雑誌名: Clinical Endocrinology 巻: in press ページ: online
  • DOI: 10.1111/cen.13975
  • 査読あり
• [雑誌論文] Molecular analysis and literature-based hypothesis of an immunonegative prostate small cell carcinoma causing ectopic ACTH syndrome. (2019)
  • 著者名/発表者名: Takeuchi M, Sato J, Manaka K, Tanaka M, Matsui H, Sato Y, Kume H, Fukayama M, Iiri T, Nangaku M, Makita N
  • 雑誌名: Endocrine Journal 巻: in press ページ: online
  • DOI: 10.1507/endocrj.EJ18-0563
  • 査読あり
• [雑誌論文] Isolation of Adipose-Derived Stem/Stromal Cells from Cryopreserved Fat Tissue and Transplantation into Rats with Spinal Cord Injury. (2018)
  • 著者名/発表者名: Ohta Y, Takenaga M, Hamaguchi A, Ootaki M, Takeba Y, Kobayashi T, Watanabe M, Iiri T, Matsumoto N
  • 雑誌名: International Journal of Molecular Sciences 巻: 19(7) ページ: E1963
  • DOI: 10.3390/ijms19071963
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Continuous glucose monitoring of a runner during fine marathons. (2018)
  • 著者名/発表者名: Atsuro Oishi, Noriko Makita, Akihiro Isogawa, Taroh Iiri.
  • 雑誌名: Science & Sports 巻: 5(1) ページ: 370-374
  • DOI: 10.1016/j.scispo.2018.05.001
  • 査読あり
• [雑誌論文] 後天性低カルシウム尿性高カルシウム血症とバイアスシグナル 特集：自己免疫の関与する内分泌代謝疾患の最前線 (2018)
  • 著者名/発表者名: 槙田紀子、飯利太朗
  • 雑誌名: 最新医学 巻: 73(5) ページ: 39-45
• [学会発表] 妊娠ラットへのデキサメサゾン投与による胎仔心臓のAgrin発現量の検討 (2019)
  • 著者名/発表者名: 中村悠城、武半優子、小林司、山本信、渡邉大輝、大滝正訓、太田有紀、渡辺実、木田圭亮、飯利太朗、松本直樹
  • 学会等名: 第２５回日本胎児心臓病学会学術集会
• [学会発表] 出生前ステロイド療法による胎仔腎臓の発達にプロレニン受容体とERKが関係する (2019)
  • 著者名/発表者名: 武半優子、山本信、小林司、上条ー池森敦子、大滝正訓、太田有紀、渡辺実、木田圭亮、中村悠城、飯利太朗、柴垣有吾、松本直樹
  • 学会等名: 第９２回日本薬理学会
• [学会発表] 下肢筋萎縮モデルに対する脂肪組織由来幹細胞の効果 (2019)
  • 著者名/発表者名: 太田有紀、濱口明美、新美純、小林司、武半優子、大滝正訓、渡辺実、飯利太朗、松本直樹
  • 学会等名: 第１８回日本再生医療学会総会
• [学会発表] バシレオチドLARによるインスリン分泌能低下に対してGLP-1受容体作動薬が著効した１例 (2018)
  • 著者名/発表者名: 佐藤潤一郎、槙田紀子、古家美菜絵、間中勝則、南学正臣、飯利太朗
  • 学会等名: 第９１回日本内分泌学会学術総会
• [学会発表] 新規脂肪分解薬の開発と機能解析 (2018)
  • 著者名/発表者名: 佐藤潤一郎、槙田紀子、間中勝則、三谷康二、江田真紀子、大和田智彦、南学正臣、飯利太朗
  • 学会等名: 第９１回日本内分泌学会学術総会
• [学会発表] 新規変異を認めた先天性腎性尿崩症 (2018)
  • 著者名/発表者名: 間中勝則、槙田紀子、佐藤潤一郎、飯利太朗、南学正臣
  • 学会等名: 日本人類遺伝学会第６３回大会
• [学会発表] 非典型的進行性骨化性線維異形成症 (2018)
  • 著者名/発表者名: 間中勝則、槙田紀子、佐藤潤一郎、飯利太朗、南学正臣
  • 学会等名: 日本人類遺伝学会第６３回大会
• [学会発表] Molecular dynamics studies of the pH-dependent dynamic structure of VYP2D6 (2018)
  • 著者名/発表者名: Masanori Ootaki, Yuki Ohta, Minoru Watanabe, Tsukasa Kobayashi, Yuki Nakamura, Daiki Watanabe, Makoto Yamamoto, Yuko Takeba, Taroh Iiri, Naoki Matsumoto
  • 学会等名: WCP2018 KYOTO, 18th WORLD CONGRESS OF BASIC AND CLINICAL PHARMACOLOGY
  • 国際学会
• [学会発表] Efficacy of dapagliflozin on postprandial plasma glucose in adults with type 2 diabetes: a systemic review and meta-analysis of data from randomized placebo-controlled trials. (2018)
  • 著者名/発表者名: Daiki Watanabe, Masanori Ootaki, Yuki Ohta, Yuko Takeba, Noriko Makita, Taroh Iiri, Naoki Matsumoto
  • 学会等名: WCP2018 KYOTO, 18th WORLD CONGRESS OF BASIC AND CLINICAL PHARMACOLOGY
  • 国際学会
• [学会発表] Monitoring of Rivaroxaban in patients with atrial fibrillation (2018)
  • 著者名/発表者名: Yuki Ohta, Makoto Takano, Tsukasa Kobayashi, Yuko Takeba, Masanori Ootaki, Minoru Watanabe, Yuki Nakamura, Taroh Iiri, Yoshihiro Akashi, Naoki Matsumoto
  • 学会等名: WCP2018 KYOTO, 18th WORLD CONGRESS OF BASIC AND CLINICAL PHARMACOLOGY
  • 国際学会
• [学会発表] Introduction of a cartilage calcification insufficient rat as infertile model animal (2018)
  • 著者名/発表者名: Minoru Watanabe, Masami Tanaka, Yuko Takeba, Masanori Ootaki, Yuki Ohta, Taroh Iiri, Tsukasa Kobayashi, Daiki Watanabe, Toshio Kumai, Naoki Matsumoto
  • 学会等名: WCP2018 KYOTO, 18th WORLD CONGRESS OF BASIC AND CLINICAL PHARMACOLOGY
  • 国際学会
• [図書] 内分泌代謝科専門医研修ガイドブック 分担：ホルモンの作用機構（１）細胞膜受容体 (2018)
  • 著者名/発表者名: 飯利太朗
  • 総ページ数: 763
  • 出版者: 診断と治療社
• [備考] 内分泌・疾患解析制御研究グループ
  • URL: http://www.todai-jinnai.com/kenkyu/g_endocrinology/g03_endocrinology