細胞移植によるステロイドホルモン補充についての検討

2017 年度 実施状況報告書

• 研究課題/領域番号: 16K09815
• 研究機関: 福岡大学
• 研究代表者: 田中 智子 福岡大学, 医学部, 助教 (10380528)
• 研究分担者: 柳瀬 敏彦 福岡大学, 医学部, 教授 (30239818) ; 小玉 正太 福岡大学, 医学部, 教授 (90549338)
• 研究期間 (年度): 2016-04-01 – 2019-03-31
• キーワード: ステロイドホルモン / 副腎皮質 / 分化誘導 / NR5A1

研究実績の概要

副腎皮質から分泌されるステロイドホルモンが不足したり過剰になることによって生体の恒常性が失われると疾患を来す場合がある。ステロイドホルモンの不足に対するホルモン補充療法は確立された療法であるが、長期のステロイド補充は視床下部ー下垂体ー副腎軸を抑制し、代謝および免疫系に及ぼす影響も少なくない。
細胞療法の利点の一つとして生体内の分泌刺激に応答した分泌調節が挙げられる。私達は、ステロイドホルモン産生における主要調節因子であるNR5A1 (SF-1/Ad4BP) を間葉系幹細胞に強制発現させることで、ステロイド産生細胞に形質転換することを明らかにした。さらに、マウス両側副腎を外科的に摘出した副腎不全モデルマウスを作製し、マウス間葉系幹細胞から作出したステロイド産生細胞（SF-1/Ad4BP誘導性ステロイド産生細胞）の移植を行った。SF-1/Ad4BP誘導性ステロイド産生細胞の移植によって血中コルチコステロンが検出され、副腎不全マウスの生存期間が延長することを明らかにした。
本研究では、ヒト間葉系幹細胞から作出したステロイド産生細胞を、副腎不全モデルに移植するため、薬剤誘導性SF-1/Ad4BP発現ヒト間葉系幹細胞を作製した。この結果、ドキシサイクリン存在下で移植細胞を増幅させ、薬剤非存在下で大量のヒト間葉系幹細胞由来ステロイド産生細胞を得ることが出来るようになった。
また、本研究において、間葉系幹細胞において内因性SF-1/Ad4BPの発現を誘導する薬剤の探索を行った。このスクリーニング研究に関連して、ステロイドホルモン産生性の副腎皮質癌細胞株H295Rにおいて、SF-1/Ad4BPの発現を抑制する薬剤を見出した。この薬剤は、今後、副腎皮質癌を含む副腎皮質腫瘍の治療薬となる可能性が期待される。

現在までの達成度 (区分)

3: やや遅れている

理由

ステロイドホルモンの不足や過剰が原因となる疾患の治療法という点で、ステロイド不足に対する細胞移植によるステロイド補充研究はやや遅れている。しかし、薬剤スクリーニングに関連した検討結果から、副腎癌を含む副腎腫瘍を抑制する可能性がある薬剤を見出した。副腎癌は希少な疾患であるが、悪性の腫瘍で予後は不良であり、外科的な切除が出来ない場合、治療の選択肢は限られている。ステロイドホルモンの産生を抑制する薬剤として、ステロイド合成酵素を標的とした薬剤があるが、ステロイド産生の主要な調節因子であるSF-1/Ad4BPを標的とした薬剤はない。本研究で着目したCK2阻害剤CX-4945は、ホルモン産生性の副腎癌細胞株H295Rや副腎腺腫の初代培養において、SF-1/Ad4BPの発現を抑制または抑制傾向を示し、ステロイドホルモン産生を抑制することが明らかになった。この薬剤は、副腎癌を含む副腎腫瘍の治療薬となる可能性が期待できるため、SF-1/Ad4BP発現抑制の機序の解析も行った。

今後の研究の推進方策

ヒト間葉系幹細胞から作出したステロイド産生細胞を、副腎不全モデルマウスに移植し、血中ホルモン、生存期間の延長、ACTH応答性を示すことで、細胞移植によるテロイド補充の有効性を示す。
また、薬剤スクリーニングに関連した研究結果から、SF-1/Ad4BPの発現を抑制することで、ステロイドホルモンの過剰産生を抑制する薬剤を見出した。この薬剤がどのようにSF-1/Ad4BPの発現を抑制するか、ステロイド産生性副腎癌細胞H295Rを用いて作用機序を明らかにする。

研究成果

• [雑誌論文] Clinical Investigation of Adrenal Incidentalomas in Japanese Patients of the Fukuoka Region with Updated Diagnostic Criteria for Sub-clinical Cushing's Syndrome. (2018)
  • 著者名/発表者名: Abe, I., Sugimoto, K., Miyajima, T., Ide, T., Minezaki, M., Takeshita, K., Takahara, S., Nakagawa, M., Fujimura, Y., Kudo, T., et al.
  • 雑誌名: Intern Med 巻: - ページ: -
  • DOI: 10.2169/internalmedicine.0550-17
  • 査読あり
• [雑誌論文] Selective Androgen Receptor Modulator S42 Suppresses Prostate Cancer Cell Proliferation. (2018)
  • 著者名/発表者名: Kawanami, T., Tanaka, T., Hamaguchi, Y., Nomiyama, T., Nawata, H., and Yanase, T.
  • 雑誌名: Endocrinology 巻: 159 ページ: 1774-1792
  • DOI: 10.1210/en.2018-00099
  • 査読あり
• [雑誌論文] HMGA1a induces alternative splicing of estrogen receptor alpha in MCF-7 human breast cancer cells. (2018)
  • 著者名/発表者名: Ohe, K., Miyajima, S., Abe, I., Tanaka, T., Hamaguchi, Y., Harada, Y., Horita, Y., Beppu, Y., Ito, F., Yamasaki, T., et al.
  • 雑誌名: J Steroid Biochem Mol Biol 巻: 印刷中 ページ: 印刷中
  • DOI: 10.1016/j.jsbmb.2018.04.007
  • 査読あり
• [雑誌論文] Prevalence of Cardiovascular Disease and Its Risk Factors in Primary Aldosteronism: A Multicenter Study in Japan. (2018)
  • 著者名/発表者名: Ohno, Y., Sone, M., Inagaki, N., Yamasaki, T., Ogawa, O., Takeda, Y., Kurihara, I., Itoh, H., Umakoshi, H., Tsuiki, M., et al.
  • 雑誌名: Hypertension 巻: 71 ページ: 530-537
  • DOI: 10.1161/HYPERTENSIONAHA.117.10263
  • 査読あり
• [雑誌論文] The Spleen as an Optimal Site for Islet Transplantation and a Source of Mesenchymal Stem Cells. (2018)
  • 著者名/発表者名: Sakata, N., Yoshimatsu, G., and Kodama, S.
  • 雑誌名: Int J Mol Sci 巻: 19 ページ: -
  • DOI: 10.3390/ijms19051391
  • 査読あり
• [雑誌論文] Accuracy of adrenal computed tomography in predicting the unilateral subtype in young patients with hypokalaemia and elevation of aldosterone in primary aldosteronism. (2018)
  • 著者名/発表者名: Umakoshi, H., Ogasawara, T., Takeda, Y., Kurihara, I., Itoh, H., Katabami, T., Ichijo, T., Wada, N., Shibayama, Y., Yoshimoto, T., et al.
  • 雑誌名: Clin Endocrinol (Oxf) 巻: 88 ページ: 645-651
  • DOI: 10.1111/cen.13582
  • 査読あり
• [雑誌論文] Significance of Computed Tomography and Serum Potassium in Predicting Subtype Diagnosis of Primary Aldosteronism. (2018)
  • 著者名/発表者名: Umakoshi, H., Tsuiki, M., Takeda, Y., Kurihara, I., Itoh, H., Katabami, T., Ichijo, T., Wada, N., Yoshimoto, T., Ogawa, Y., et al.
  • 雑誌名: J Clin Endocrinol Metab 巻: 103 ページ: 900-908
  • DOI: 10.1210/jc.2017-01774
  • 査読あり
• [雑誌論文] Low glycated hemoglobin level is associated with severity of frailty in Japanese elderly diabetes patients. (2018)
  • 著者名/発表者名: Yanagita, I., Fujihara, Y., Eda, T., Tajima, M., Yonemura, K., Kawajiri, T., Yamaguchi, N., Asakawa, H., Nei, Y., Kayashima, Y., et al.
  • 雑誌名: J Diabetes Investig 巻: 9 ページ: 419-425
  • DOI: 10.1111/jdi.12698
  • 査読あり
• [雑誌論文] New diagnostic criteria of adrenal subclinical Cushing's syndrome: opinion from the Japan Endocrine Society. (2018)
  • 著者名/発表者名: Yanase, T., Oki, Y., Katabami, T., Otsuki, M., Kageyama, K., Tanaka, T., Kawate, H., Tanabe, M., Doi, M., Akehi, Y., et al.
  • 雑誌名: Endocr J 巻: 65 ページ: 383-393
  • DOI: 10.1507/endocrj.EJ17-0456
  • 査読あり
• [雑誌論文] Frailty in elderly diabetes patients. (2018)
  • 著者名/発表者名: Yanase, T., Yanagita, I., Muta, K., and Nawata, H.
  • 雑誌名: Endocr J 巻: 65 ページ: 1-11
  • DOI: 10.1507/endocrj.EJ17-0390
  • 査読あり
• [雑誌論文] Postpartum hypothalamic adrenal insufficiency with remission: A rare case (2017)
  • 著者名/発表者名: Akehi, Y., Hashimoto, Y., Meren, J., Tanabe, M., Nomiyama, T., and Yanase, T.
  • 雑誌名: Endocr J 巻: 64 ページ: 157-162
  • DOI: 10.1507/endocrj.EJ16-0066
  • 査読あり
• [雑誌論文] A higher score on the Aging Males' Symptoms scale is associated with insulin resistance in middle-aged men. (2017)
  • 著者名/発表者名: Hamanoue, N., Tanabe, M., Tanaka, T., Akehi, Y., Murakami, J., Nomiyama, T., and Yanase, T.
  • 雑誌名: Endocr J 巻: 64 ページ: 521-530
  • DOI: 10.1507/endocrj.EJ16-0619
  • 査読あり
• [雑誌論文] Hepatectomy for Liver Metastases of Colorectal Cancer After Adoptive Chemoimmunotherapy Using Activated alphabeta T-cells. (2017)
  • 著者名/発表者名: Ishii, F., Yoshida, Y., Yamauchi, Y., Aisu, N., Kojima, D., Mera, T., Kato, D., Tanaka, T., Naito, K., Yasumoto, K., et al.
  • 雑誌名: Anticancer Res 巻: 37 ページ: 3933-3939
  • DOI: 10.21873/anticanres.11776
  • 査読あり
• [雑誌論文] The Spleen Is an Ideal Site for Inducing Transplanted Islet Graft Expansion in Mice. (2017)
  • 著者名/発表者名: Itoh, T., Nishinakamura, H., Kumano, K., Takahashi, H., and Kodama, S.
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 12 ページ: e0170899
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0170899
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Exendin-4, a Glucagonlike Peptide-1 Receptor Agonist, Attenuates Breast Cancer Growth by Inhibiting NF-kappaB Activation. (2017)
  • 著者名/発表者名: Iwaya, C., Nomiyama, T., Komatsu, S., Kawanami, T., Tsutsumi, Y., Hamaguchi, Y., Horikawa, T., Yoshinaga, Y., Yamashita, S., Tanaka, T., et al.
  • 雑誌名: Endocrinology 巻: 158 ページ: 4218-4232
  • DOI: 10.1210/en.2017-00461
  • 査読あり
• [雑誌論文] CD44 Promotes Inflammation and Extracellular Matrix Production During Arteriovenous Fistula Maturation. (2017)
  • 著者名/発表者名: Kuwahara, G., Hashimoto, T., Tsuneki, M., Yamamoto, K., Assi, R., Foster, T.R., Hanisch, J.J., Bai, H., Hu, H., Protack, C.D., et al.
  • 雑誌名: Arterioscler Thromb Vasc Biol 巻: 37 ページ: 1147-1156
  • DOI: 10.1161/ATVBAHA.117.309385
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Syndrome of inappropriate antidiuretic hormone secretion in a case of olfactory neuroblastoma without anti-diuretic hormone immunoreactivity: A case report and review of the literature. (2017)
  • 著者名/発表者名: Nakano, T., Motoshita, J., Sawada, F., Okabe, M., Tamae, A., Hiramatsu, S., Kodama, S., Shiratsuchi, H., Yasumatsu, R., Nakashima, T., et al.
  • 雑誌名: Auris Nasus Larynx 巻: 44 ページ: 771-774
  • DOI: 10.1016/j.anl.2016.11.012
  • 査読あり
• [雑誌論文] Prolonged Inflation Technique Using a Scoring Balloon for Severe Calcified Lesion. (2017)
  • 著者名/発表者名: Otsuka, Y., Koyama, T., Imoto, Y., Katsuki, Y., Kawahara, M., Nakamura, K., Kodama, S., Noguchi, H., and Iwasaki, K.
  • 雑誌名: Int Heart J 巻: 58 ページ: 082-987
  • DOI: 10.1536/ihj.16-605
  • 査読あり
• [雑誌論文] Prescription of oral hypoglycemic agents for patients with type 2 diabetes mellitus: A retrospective cohort study using a Japanese hospital database. (2017)
  • 著者名/発表者名: Tanabe, M., Motonaga, R., Terawaki, Y., Nomiyama, T., and Yanase, T.
  • 雑誌名: J Diabetes Investig 巻: 8 ページ: 227-234
  • DOI: 10.1111/jdi.12567
  • 査読あり
• [雑誌論文] A Modified Adenovirus Vector-Mediated Antibody Screening Method Identifies EphA2 as a Cancer Target. (2017)
  • 著者名/発表者名: Tanaka, T., Yamada, H., Kuroki, M., Kodama, S., Tamura, K., and Takamatsu, Y.
  • 雑誌名: Transl Oncol 巻: 10 ページ: 476-484
  • DOI: 10.1016/j.tranon.2017.04.001
  • 査読あり
• [雑誌論文] Impact of metabolic disorders on prostate cancer growth: Androgen and insulin resistance perspectives. (2017)
  • 著者名/発表者名: Yanase, T., Kawanami, T., Tanaka, T., Tanabe, M., and Nomiyama, T.
  • 雑誌名: Reprod Med Biol 巻: 16 ページ: 252-257
  • DOI: 10.1002/rmb2.12039
• [雑誌論文] Clinical Study on the Medical Value of Combination Therapy Involving Adoptive Immunotherapy and Chemotherapy for Stage IV Colorectal Cancer (COMVI Study). (2017)
  • 著者名/発表者名: Yoshida, Y., Naito, M., Yamada, T., Aisu, N., Kojima, D., Mera, T., Tanaka, T., Naito, K., Yasumoto, K., Kamigaki, T., et al.
  • 雑誌名: Anticancer Res 巻: 37 ページ: 3941-3946
  • DOI: 10.21873/anticanres.11777
  • 査読あり
• [学会発表] SF-1/Ad4BP誘導性ステロイド産生細胞におけるKCNJ5過剰発現の影響について (2017)
  • 著者名/発表者名: 田中智子、野見山 崇、柳瀬敏彦
  • 学会等名: 第90回日本内分泌学会学術総会
• [学会発表] SF-1/Ad4BP誘導性ステロイド産生細胞におけるKCNJ5過剰発現の影響について (2017)
  • 著者名/発表者名: 田中智子、野見山 崇、柳瀬敏彦
  • 学会等名: 第25回日本ステロイドホルモン学会学術集会
• [産業財産権] ＮＲ５Ａ１発現抑制剤および医薬組成物 (2018)
  • 発明者名: 柳瀬敏彦、大江賢治、田中智子
  • 権利者名: 柳瀬敏彦、大江賢治、田中智子
  • 産業財産権種類: 特許
  • 産業財産権番号: 特願2018-038982