46,XY性分化疾患新規遺伝子の同定

2018 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 16K09817
• 研究機関: 東京都立小児総合医療センター(臨床研究部)
• 研究代表者: 長谷川 行洋 東京都立小児総合医療センター(臨床研究部), なし, その他 (70172898)
• 研究分担者: 加藤 朋子 国立研究開発法人国立成育医療研究センター, システム発生・再生医学研究部, 研究員 (10638802) ; 高田 修治 国立研究開発法人国立成育医療研究センター, システム発生・再生医学研究部, 部長 (20382856)
• 研究期間 (年度): 2016-04-01 – 2019-03-31
• キーワード: 性分化

研究実績の概要

46,XYの核型を持つヒトでの、組織学的に精巣成分を認めず、卵巣成分(卵胞)が存在する現在まで報告のない症例に関する研究である。この症例では既知の主要な性分化疾患の責任遺伝子変異は次世代シークエンサーを用いた包括的変異解析から否定され、卵巣成分を持つことは組織免疫学的検討、精巣のマーカーであるSOX9が陰性、卵巣のマーカーであるFOXL2が陽性であることからも確認された。

この児、および両親の3名のExome解析の結果を、マウス胎仔Sry発現のデータとともに解釈して原因遺伝子を特定する研究を平成28年度から行ってきた。すなわち、野生型マウス胎仔Sry発現のピークである胎齢10.5～11.5と共に、胎齢13.5のgonadal ridge (fetal gonad)に発現があること、卵巣発生がみられる上述したSryノックアウトマウスで発現が胎齢13.5において野生型オスと比べ50%以上に低下 すること、あるいは野生型メスに比べて200%以上に増加することを指標とし、上記3名のExome解析でのヴァリエーションの中から、遺伝子3つを我々の症例での疾患候補遺伝子として抽出した。この3つの遺伝子については、現在まで、ヒト疾患、ノックアウトマウスでの報告はなく、性分化に関係した研究も行われていないため、ノックアウトマウスの作成を行った。このマウスモデルでは、いずれも性分化に関係する表現型が見られないことを確認し、その段階で（1）これらの3つの遺伝子は我々の46,XY DSD症例の原因遺伝子ではない、(2) マウスの原始性腺を利用する我々の手法は、ヒト疾患の解析に妥当な方法ではないと考えた。

研究成果

• [雑誌論文] Pubertal Development and Pregnancy Outcomes in 46,XX Patients with Nonclassic Lipoid Congenital Adrenal Hyperplasia. (2018)
  • 著者名/発表者名: Hatabu N, Amano N, Mori J, Hasegawa Y, Matsuura H, Sumitomo N, Nishizawa K, Suzuki M, Katakura S, Kanamoto N, Kamimaki T, Ishii T, Hasegawa T
  • 雑誌名: J Clin Endocrinol Metab 巻: ePub ahead ページ: ePub ahead
  • DOI: 10.1210/jc.2018-01752
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] The Mosaicism Ratio of 45,X May Explain the Phenotype in a Case of Mixed Gonadal Dysgenesis. (2018)
  • 著者名/発表者名: Hatano M, Fukuzawa R, Hasegawa Y.
  • 雑誌名: Sex Dev 巻: 12 ページ: 175－179
  • DOI: 10.1159/000489451
  • 査読あり / オープンアクセス