研究課題
再生不良性貧血は造血細胞の減少と脂肪髄という特徴的所見を呈する難治性の造血不全症である。転写因子GATA-2は造血幹細胞及び間葉系幹細胞(MSC)の機能において重要な役割をもつが、近年申請者らのグループはこの両者における転写因子GATA-2の発現低下が、造血細胞の減少と脂肪髄という二つの異常形質をもたらすことを見出した。本研究では間葉系幹細胞特異的Gata2ノックアウトマウスの解析を通じて、再生不良性貧血の病態の一端を解明することを目的とした。まずMSC選択的Gata2ノックアウトモデルとして，Gata2fl/fl/Nes-CreERマウス、Gata2fl/fl/Prx1-Creマウス、Gata2fl/fl/Lepr-Creを作製し、その造血機能への影響の解析を行ったが、いずれのマウスにおいても有意な変化は見られなかった。次のモデルとして、全ての細胞でGata2をノックアウトできるGata2fl/fl/ER-Creマウスに対して正常骨髄を移植することにより，骨髄微小環境側でGata2のノックアウトを行った。その解析の結果，骨髄微小環境でGata2をノックアウトすると，骨髄造血前駆細胞比率のうち骨髄球系共通前駆細胞 (common myeloid progenitor; CMP) が有意に低下し，リンパ球系共通前駆細胞 (common lymphoid progenitor; CLP) が上昇する傾向を認めた。この結果から、機序は不明であるがMSCにおいてもGata2がHSCの分化調節に関与している可能性が考えられた。さらにGata2ノックアウトMSCを用いたGATA2制御遺伝子発現プロファイル解析では、細胞接着や走化性などに関わる遺伝子群の発現低下を認め、Gata2がMSCの持つHSCニッチとしての機能を制御している可能性が示唆された。
2: おおむね順調に進展している
間葉系幹細胞におけるGATA-2が造血の支持に関わる所見を見出し、論文報告をしているため。
間葉系幹細胞におけるGATA-2が造血の支持に関わるものの、造血細胞以外の全細胞でGata2をノックアウトしているため、MSCの構成成分以外の細胞の関与も否定できない。そこで、前述のMSC特異的プロモーターを組み合わせることで検討を追加する予定である。
新たなマウスを購入する予定
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Tohoku J Exp Med
巻: 244 ページ: 41-52
10.1620/tjem.244.41
