アクチン重合調節を介した造血幹細胞の自己複製制御機構の解析

2017 年度 実施状況報告書

• 研究課題/領域番号: 16K09824
• 研究機関: 金沢大学
• 研究代表者: 田所 優子 金沢大学, がん進展制御研究所, 助教 (00447343)
• 研究期間 (年度): 2016-04-01 – 2019-03-31
• キーワード: 幹細胞 / 自己複製 / アクチン

研究実績の概要

組織幹細胞は微小環境(ニッチ)との相互作用により、その維持・増殖・分化の運命が決定される。ニッチ細胞からの直接的・接着依存的シグナルは、幹細胞自己複製能の調節に重要な役割を果たすと考えられる。申請者は、c-Kitシグナル制御調節分子Spred1による造血幹細胞制御に関する検討の結果、本分子がアクチン重合調節による幹細胞自己複製能制御に深く関与していることを見いだした。本研究課題はアクチン重合調節による造血幹細胞の自己複製能制御機構について解明することを目的として、自己複製能制御に関わるアクチン動態調節の分子メカニズムの解明、アクチン重合制御を介した遺伝子転写調節機構の解明およびアクチン動態調節不全と幹細胞老化との関係について明らかにすることを目指している。
平成29年度は、Spred1欠損造血幹細胞の表現型におけるアクチン重合阻害剤の効果の検証、Mkl1の細胞内局在の解析および遺伝子発現解析を行った。アクチン重合阻害剤の効果について、in vivoおよびin vitroにおいて、Spred1欠損造血幹細胞の表現型を正常化することが明らかとなった。またin vitroでのSCF刺激において、Spred1欠損造血幹細胞ではMkl1の核移行が亢進していることが分かり、DNAマイクロアレイによる遺伝子発現解析においても、Spred1欠損造血幹細胞においてアクチン動態制御に関わる遺伝子の発現が亢進していることが明らかとなった。平成29年度の研究成果により、造血幹細胞の自己複製制御にはMkl1を介したアクチン動態制御が重要な役割を果たしていることが示された。

現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

当初の計画がおおむね達成されており、総じて順調に進んでいるため。

今後の研究の推進方策

平成30年度は、加齢を含めたさまざまな慢性炎症に関するストレスとの関係について解析を行う。

研究成果

• [国際共同研究] スタンフォード大学(米国)
  • 国名: 米国
  • 外国機関名: スタンフォード大学
• [国際共同研究] 中国医学科学院(中国)
  • 国名: 中国
  • 外国機関名: 中国医学科学院
• [雑誌論文] Spred1 safeguards hematopoietic homeostasis against diet-induced systemic stress (2018)
  • 著者名/発表者名: Yuko Tadokoro, Takayuki Hoshii, Satoshi Yamazaki, Koji Eto, Hideo Ema, Masahiko Kobayashi, Masaya Ueno, Kumiko Ohta, Yuriko Arai, Eiji Hara, Kenichi Harada, Masanobu Oshima, Hiroko Oshima, Fumio Arai, Akihiko Yoshimura, Hiromitsu Nakauchi and Atsushi Hirao
  • 雑誌名: Cell Stem Cell 巻: 22 ページ: 713-725
  • DOI: 10.1016/j.stem.2018.04.002
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Distinct roles of Rheb and Raptor in activating mTOR complex 1 for the self-renewal of hematopoietic stem cells (2018)
  • 著者名/発表者名: Hui Peng, Atsuo Kasada, Masaya Ueno, Takayuki Hoshii, Yuko Tadokoro, Naho Nomura, Chiaki Ito, Yusuke Takase, Ha Thi Vu, Masahiko Kobayashi, Bo Xiao, Paul F. Worley, Atsushi Hirao
  • 雑誌名: Biochemical and Biophysical Research Communications 巻: 495 ページ: 1129-1135
  • DOI: https://doi.org/10.1016/j.bbrc.2017.11.140
  • 査読あり
• [雑誌論文] Functional dissection of hematopoietic stem cell populations with a stemness-monitoring system based on NS-GFP transgene expression (2017)
  • 著者名/発表者名: Ali Mohamed A. E.、Fuse Kyoko、Tadokoro Yuko、Hoshii Takayuki、Ueno Masaya、Kobayashi Masahiko、Nomura Naho、Vu Ha Thi、Peng Hui、Hegazy Ahmed M.、Masuko Masayoshi、Sone Hirohito、Arai Fumio、Tajima Atsushi、Hirao Atsushi
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 7 ページ: ー
  • DOI: 10.1038/s41598-017-11909-3
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] 栄養環境ストレスとSpred1による造血幹細胞の恒常性維持機構 (2018)
  • 著者名/発表者名: 田所 優子
  • 学会等名: 第22回造血器腫瘍研究会
• [学会発表] 栄養環境ストレスとSpred1による造血幹細胞の恒常性維持機構 (2018)
  • 著者名/発表者名: 田所 優子
  • 学会等名: 新学術領域「幹細胞老化と疾患」「細胞競合」総括班主催「若手の会」
• [備考] がん進展制御研究所 遺伝子・染色体構築研究分野ホームページ
  • URL: http://cri-mol-gen.w3.kanazawa-u.ac.jp/