研究課題
我々は新しい血栓性素因・アンチトロンビン・レシスタンス(ATR)を示すプロトロンビン異常症(prothrombjn Yukuhashi, p.Arg596Leu)の遺伝子異常(F2 c.1787G>T)を報告し(N Engl J Med. 2012)、さらに血漿検体によるATR検出検査法を確立し、これを用いて異なる変異(F2 c.1787G>A, p.R596Q, prothrombjn Belgrade: J Thromb Haemost. 2013)でのATRも同定している。血漿検体を用いたATR検出・臨床検査法を自動化機器用に調整し、これを用いてArg596以外のATR変異体候補を探索すべくNa+結合領域(Thr540、Arg541、Glu592、およびLys599)での単一ヌクレオチド置換変異体の凝固活性特性を調べた。その結果、Lys599ArgおよびGlu592GlnではYukuhashi変異およびBelgrade変異と同等のATR残存凝固活性を示し、同様の血栓症リスク示す可能性のあることが判明した。また、Arg593Leu(ヒトArg596Leuに相当)ノックインマウス作製解析において、へテロ接合体同士の高配でのホモ/ヘテロ/野生型の出生比率は1:2:1で、Arg593Leu変異は出生に影響を及ぼさなかった。ホモ/ヘテロ/野生型マウスの血漿検体を解析したところ、ホモ>ヘテロの順で野生型に比べATRを示したものの、ヒトAug596Leu変異体に比べやや弱いATRであった。しかし、ホモマウスのプロトロンビン抗原量は70%、凝固一段法による活性は35%と低値を示し、結果としてATR残存凝固活性はより低値であり、ヒトでのAug596Leu変異と異なりArg593Leu変異ホモマウスでは血栓リスクになる可能性は低いと思われた。
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Thrombosis Research
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