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骨髄内の骨内膜低酸素ニッチには治療抵抗性の骨髄腫幹細胞が潜んでいるといわれるが、骨髄腫幹細胞の特異的マーカーは未知である。今回我々は、低酸素培養とside populationを組み合わせ、多発性骨髄腫の新規治療標的分子を同定することを目的とし研究を行い、低酸素ストレスにおける治療抵抗性の誘導にHMOX1が関与していることを同定した。
HMOX1はヘムオキシゲナーゼ1をコードする遺伝子で、酸化ストレスに対するアポトーシス抵抗性に寄与する。これまで骨髄腫で造腫瘍的に働くことや、プロテアソーム阻害薬で発現が誘導されることが報告されているが、低酸素ストレスとHMOX1の関係は、骨髄腫においては報告されていない。また、HO-1はIRF4やMYCといった重要ながん遺伝子を正に制御することが報告されたが、骨髄腫において低酸素とHO-1にかかわる報告はない。今回の我々の検討では、低酸素に暴露したときのHMOX1の上昇はMPよりSPで顕著であった。骨髄腫細胞が播種する際、低酸素微小環境から出て、骨髄を出て血管を通り、新たな骨髄にホーミングする。これは、低酸素ストレスや再酸素化に耐え、播種の主役となるのはSPであることを示唆する。また、siHMOX1とHMOX1阻害薬ZnPPは低酸素でよりアポトーシスを誘導し、HMOX1の阻害は骨髄腫細胞の生着をin vivoで阻害するということが証明できた。
よって、低酸素SPで高発現する遺伝子を標的とした治療は有用であると考えられる。
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